白细胞介素35研究进展

杨志强

（天津医科大学总医院普外科 天津 300052）

1.IL-35的结构及来源

白细胞介素12家族目前主要由IL-12，IL-23，IL-27及IL-35四个成员组成，该家族成员的基本结构主要是由3个α链（P19，P28，P35）和2个β链（P40和EBI3）中的各一条构成的异源二聚体[1]，其中P35／EBI3两个亚基通过二硫键共价结合形成了IL-35的基本结构。虽然IL-35在结构上与家族中其他成员相似，但它并非是由诸如B细胞，单核细胞，巨噬细胞和树突状细胞等抗原提呈细胞分泌，而主要由Treg所分泌的一种细胞因子，对其免疫抑制作用的发挥具有重要作用[2]。此外，IL-35还能够诱导常规T细胞转化为新型的Foxp3-Treg（iTr35）[3]，而iTr35本身也能够通过分泌IL-35再次发挥作用而形成了一种正反馈循环，极大地抑制了多种效应细胞和细胞因子发挥作用[4]。而最新研究表明，Breg也是IL-35的来源之一，而ril-35融合蛋白可以诱导Breg细胞分泌IL-10及IL-35，从而进一步发挥生物学功能[5]。另外，在某些肿瘤细胞、内皮细胞、单核细胞和平滑肌细胞等细胞中也发现了IL-35表达[6]。因此，关于IL-35的具体来源还有待进一步研究。

2.IL-35与疾病

2.1 IL-35与自身免疫性关节炎

Th17与Treg具有一种动态平衡关系，若这种动态平衡被打破则会引起多种自身免疫性疾病的发生[7]。作为Treg细胞发挥免疫学功能的重要细胞因子，IL-35在体内外均能够有效抑制Th17细胞的分化，诱导Treg/Th17平衡的偏移，而发挥强大的免疫抑制作用。例如，通过对胶原诱导性关节炎模型小鼠分别给予PBS和IL-35处理后发现：相对于PBS对照组，IL-35处理组小鼠的关节炎症状得到明显改善，其体内IL-17水平明下降[8]。同样，在类风湿关节炎的相关临床研究中发现：相对于健康对照组和缓解期组，活动期组患者血清IL-35浓度显著降低[9]；在Nakano等[10]的研究中，活动期组患者中IL-35水平及Treg细胞数量同样较缓解组明显降低，也说明IL-35可能与人类类风湿关节炎的发生发展密切相关。但在伯氏疏螺旋体感染所致关节炎的动物模型中，Kuo等[11]发现IL-35非但没有治疗效果，反而加重了关节炎症状，说明IL-35在不同类型的关节炎中发挥作用不同，其具体机制还需进一步探索。

2.2 IL-35与肿瘤

目前，有学者认为Treg是构成有效抗肿瘤免疫的主要障碍，虽然Treg的耗竭能够抑制肿瘤的发展，但随之而来的自身免疫后遗症却限制了它的实用性[12]。IL-35作为一种主要由Treg分泌的细胞因子，在多种肿瘤的进展中都发挥了重要作用：GU等[13]在对非小细胞肺癌患者的临床研究中发现，其外周血IL-35表达水平与肿瘤TNM分期呈正相关，并认为IL-35可作为非小细胞肺癌的一个独立预后因素。Zhao[14]等发现，肿瘤浸润淋巴细胞中高表达的IL-35可能提示乳腺癌患者的预后效果不佳，IL-35表达水平很可能成为预测乳腺癌患者预后的指标之一。Turnis等[12]认为，Treg来源的IL-35促进了多种抑制性受体的表达，降低了肿瘤内效应T细胞的功能，而限制肿瘤内IL-35的表达则能有效促进T细胞增殖和效应功能，增强抗原特异性反应与长期细胞记忆，从而发挥抗肿瘤作用。他们在小鼠B16黑色素瘤模型上利用一种能够下调IL-35表达，但对Treg并无影响的EBI3特异性单克隆抗体发现：干扰IL-35的表达能够有效的延缓肿瘤的生长，并且令人兴奋的是，与单纯拮抗Treg细胞相比，抗IL-35治疗的小鼠并未表现出淋巴结、肺、肾、肝、脾、小肠和皮肤等器官组织的明显炎性浸润。同时，其进一步研究证实，抗IL-35治疗后小鼠的肺部转移癌的发生率及病程进展较对照组均得到明显降低和减缓。总之，肿瘤微环境中的IL-35与多种肿瘤的发生发展密切相关，但其在不同肿瘤中的具体作用尚不明确，仍需进一步的探讨。

2.3 IL-35与心血管疾病

动脉粥样硬化（AS）形成的机制主要有平滑肌增殖、血栓形成、脂质浸润、炎症损伤反应学说等，而其中炎症损伤反应学说的观点已被广泛认同[15]。该观点认为AS是一种多种炎性因子和细胞参与的慢性炎症，其中以变质、渗出和增生为特点的炎症反应普遍存在于AS发生发展的各个阶段。研究表明，抑制性细胞因子IL-35能够有效抑制炎症的激活，延缓AS的发展[16]。冠心病患者血浆中可检测到IL-35表达下降且与N末端脑钠肽前体呈负相关[17]，其血浆IL-35水平降低，提示抗炎活性不足在冠心病的发病机制中发挥着非常重要的作用[18]。Kempe等[19]发现在颈动脉严重狭窄患者的病变颈动脉血管处可检测到EBI3的表达，提示IL-35可能受炎症因子调节，表达于动脉粥样硬化血管，参与动脉粥样硬化的炎症反应。邸卫英等[20]在类似的研究中也发现在硬化的颈动脉中可检测到IL-35的高表达，这都提示IL-35在动脉粥样硬化的发生和发展中具有重要作用。此外黄瑛等[21]发现冠心病患者血浆IL-35水平与左室射血分数呈显著正相关，提示血浆IL-35水平可能成为预测冠心病合并慢性心力衰竭患者预后的新型标志物。

除去与以上疾病密切相关，IL-35也因其强大的免疫抑制作用而被逐步应用到器官移植领域之中。研究表明，Th17在急慢性排斥反应中都发挥了重要作用[22]。而IL-35作为一种免疫抑制性细胞因子，能够有效抑制CD4+T细胞的分化以及IL-17的分泌[23]，这使其具有减轻移植术后排斥反应，诱导免疫耐受的巨大潜力。事实上，已有研究证实IL-35基因体内转染能够减轻小鼠心脏移植排斥反应，延长移植物存活时间[24]，但其是否通过抑制Th17细胞分化及功能等方式减轻移植术后排斥反应的，目前尚无报道证实。

3.小结

IL-35作为IL-12家族的新成员，主要由Treg细胞分泌，是其发挥免疫抑制作用，维持外周免疫耐受的重要细胞因子。因IL-35具有抑制效应T细胞的增殖、诱导iTr35生成，抑制Th17细胞分化等生物学功能，而逐渐成为当下的研究热点之一。虽然目前IL-35具体生物学功能、作用机制及其相关信号通路尚不十分明确，仍需更进一步的深入研究和认识。但事实证明，IL-35与多种免疫性疾病、肿瘤、心血管疾病的发生发展密切相关，具有减轻移植术后排斥反应的潜能，能够为多种疾病的诊断、治疗提供一个新的思路和方向。