黄芪活性成分抗肿瘤作用机制研究进展

于桂红 石心红（通讯作者）

（中国药科大学 江苏 南京 211198）

肿瘤一直是威胁人类生命健康的主要疾病，中医理论认为正虚是肿瘤发生发展的根本原因，扶正培本是中医药防治肿瘤的基本法则[1]。黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根，具有补气升阳，固表止汗等功效[2]。黄芪主要含有多糖、皂苷以及黄酮这三大类活性成分，本文现针对黄芪活性成分的抗肿瘤作用及其机制相关进展进行综述。

1.调节机体免疫

1.1 对免疫细胞的调节

在机体的正常情况下，Th1和Th2处于相对稳定状态，肿瘤患者体内Th2细胞占优势而抑制机体抗肿瘤免疫，黄芪多糖诱导的树突状细胞疫苗能促进Th1/Th2失衡向Th1细胞占优势的细胞免疫偏移，增强抗肿瘤免疫功能[3]。

肿瘤细胞已经发展出多种机制来逃避T细胞介导的免疫识别，吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）是一种诱导免疫耐受的色氨酸分解代谢酶，可以直接抑制T细胞并增强调节性T细胞（Tregs）介导的免疫抑制。Zhang A[4]等使用IDO过表达的鼠Lewis肺癌细胞建立原位肺癌模型，研究发现黄芪甲苷（AS-IV）通过靶向IDO抑制Tregs和诱导细胞毒性T淋巴细胞活性来增强免疫应答，且AS-IV可以延长存活率，相对于IDO抑制剂1-甲基色氨酸（1-MT）具有优异的抗肿瘤活性。

1.2 对细胞因子的调节

黄芪多糖能提高Lewis肺癌小鼠血清中细胞因子IL-6、IL-12、IL-2、TNF-α的水平，即黄芪多糖通过调节上述细胞因子增强机体免疫功能发挥抗肿瘤活性[5]。表达于T细胞及其他免疫细胞表面的一类免疫蛋白程序性死亡分子（PD-1）是免疫反应中重要的调控分子，能抑制淋巴细胞活性，黄芪甲苷能降低p-P38/P38比值，抑制PD-1和其配体PD-L1表达，显著减少IL-4、TNF-α及IFN-γ水平[6]。

2.抑制癌细胞恶性增殖

2.1 抑制肿瘤细胞增殖

黄芪多糖可以干预癌细胞从G1期进入到S期，使细胞停留在GO/G1期，阻止癌细胞内受损DNA复制，延长细胞增殖时间[7]。miRNA是一类在转录后水平调节基因表达的非编码RNA，特定的miRNA作为抑癌或原癌基因参与恶性肿瘤的发生发展，miR-21上调并负调节其靶标PTEN促进肿瘤细胞增殖，Wu Y[8]等研究发现芒柄花素可能以miR-21介导的PTEN/Akt途径的调节发挥抗膀胱癌作用。

2.2 抑制肿瘤细胞转移

2.2.1 抑制基质金属蛋白酶 转移包括癌细胞从原发肿瘤脱离、迁移、细胞粘附、细胞外基质（ECM）蛋白降解及癌细胞侵入血液或淋巴管。基质金属蛋白酶（MMP）能降解蛋白多糖和基质糖蛋白与ECM降解密切相关，黄芪甲苷可下调Hela细胞MMP-2、MMP-9的表达从而抑制Hela细胞的增殖和迁移侵袭[9]。黄芪多糖能够抑制结直肠癌细胞的侵袭和迁移，其作用机制与下调MMP-2和MMP-9的表达有关[10]。

2.2.2 抑制肿瘤组织血管生成 血管和淋巴管生成对肿瘤发展和营养至关重要，血管内皮生长因子（VEGF）是最早发现的几种刺激肿瘤组织中血管生成的蛋白质之一，阻止血管生成能够抑制肿瘤生长侵袭和转移[11]。黄芪、莪术配伍能降低bFGF、MMP-2含量，降低肿瘤组织内微血管数目，抑制人肝癌裸鼠移植瘤组织新生血管生成[12]。

2.3 诱导肿瘤细胞凋亡

癌症发生与凋亡基因的突变和缺失息息相关，细胞凋亡通过两种主要途径发生，即通过配体结合的死亡受体激活（外在）途径和线粒体（内在）途径。黄芪多糖增加Bax /Bcl-2水平，并上调凋亡标志物蛋白Caspase-9，Caspase-3的表达，通过线粒体途径诱导结肠癌细胞SW620凋亡[13]。黄芪中分离得到的半乳糖结合凝集素AML能降低K562细胞中pro-caspase-3表达水平，即AML诱导线粒体介导的半胱天冬酶依赖性细胞凋亡且与其糖结合特异性相关[14]。

3.抗氧化应激

肿瘤患者抗氧化应激能力下降，超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)能清除活细胞内过氧化物，保护细胞免受自由基损伤，黄芪甲苷能增强SOD和GSH-Px活性，清除氧自由基，从而调节氧化与抗氧化平衡[15]。黄芪总苷可以改善DEN诱导大鼠肝细胞癌引起的肝组织中MDA升高及SOD、GSH-Px活性降低，提示黄芪总苷能够抑制DEN引起的氧化应激反应[16]。

4.作为抗肿瘤药物的辅助治疗

4.1 增效减毒

克服化疗的不良反应可以提高癌症的治疗效率，阿霉素治疗的同时使用黄芪抑制了肿瘤的生长速率，可以延长乳腺癌荷瘤小鼠平均存活时间，HE染色表明黄芪多糖和阿霉素联合治疗可以降低各器官损伤程度，联合治疗同时可以改善荷瘤小鼠的肝肾功能，有利于肝肾功能的恢复[17]。

4.2 对骨髓的保护

化疗是肿瘤疾病的常规治疗方式，但常常伴随着严重的毒副作用。黄芪注射液（AMI）可降低环磷酰胺对骨髓的毒性，通过上调骨髓基质细胞（BMSC）中bcl-2蛋白和mRNA的表达，促进BMSC存活和CFU-F形成，改善造血微环境，提示黄芪可能用于促进造血作为抗癌治疗诱导的骨髓抑制的有效辅助疗法[18]。BMSCs具低免疫原性和多向分化潜能，干细胞微环境异常会导致BMSCs分化为肿瘤相关成纤维细胞（TAFs），黄芪多糖能调控IL-6/STAT3、TNF-α/NF-κB通路抑制BMCSs向TAFs方向分化[19]。

4.3 改善耐药性

多药耐药性（MDR）是癌症治疗失败的重要原因，其潜在机制之一是细胞过量产生作为各种抗癌药物外排泵的P-糖蛋白（P-GP），P-GP由MDR1基因编码，黄芪皂苷Ⅱ能下调能明显降低BEL-7402/FU细胞的MDR1 mRNA表达，抑制P-GP外排泵功能从而增强癌细胞的化疗敏感性[20]。

5.总结与展望

目前已经有大量的实验研究表明黄芪活性成分在抗肿瘤方面的作用，中药往往通过多成分多靶点多途径发挥防治作用，其机制至今仍然没有完全明确。从文献报道来看，黄芪抗肿瘤机制研究主要集中于细胞增殖和凋亡的影响以及免疫调节和辅助化疗药物，涉及其他生理过程的实验研究相对较少。目前临床上也主要用于辅助治疗，可见需要更深入全面地研究其抗肿瘤机制途径，为黄芪抗肿瘤临床应用的拓展提供更详实的理论依据。