蓝斑核-脊髓背角去甲肾上腺素能通路与神经病理性疼痛研究进展

李 隽，刘程曦，曹 嵩3,

(1.遵义医科大学 研究生院，贵州 遵义 563099;2.遵义医科大学 贵州省麻醉与器官保护基础研究重点实验室，贵州 遵义 563099;3.遵义医科大学附属医院 疼痛科，贵州 遵义 563099)

国际疼痛研究学会(International association for the study of pain，IASP)将神经病理性疼痛(Neuropathic pain，NP)定义为躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛(Pain caused by a lesion or disease of the somatosensory system)。荟萃分析结果显示普遍人群(General population)神经病理性疼痛患病率高达7%～10%[1]。神经病理性疼痛病情迁延，发生机制复杂，除了其特征性临床表现如痛觉过敏(Hyperalgesia)、异常疼痛(Allodynia)和自发性疼痛(Spontaneous pain)外，患者多伴有焦虑、抑郁以及记忆功能减退[2-5]；其次，临床缺乏安全有效的神经病理性疼痛治疗药物，现有治疗手段差强人意，神经病理性疼痛长期影响患者生活质量[6-7]。因此明确神经病理性疼痛的发病机制，对于探索更为有效的神经病理性疼痛治疗方法尤为重要[8]。

去甲肾上腺素能系统调节人体的多种活动，其中包括对急慢性疼痛的调节。蓝斑核(Locus coeruleus，LC)是中枢神经系统去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)的主要来源。蓝斑核-脊髓下行疼痛抑制通路是疼痛调控的重要通路，参与了包括神经病理性疼痛在内的急慢性疼痛的调制，但具体机制尚不明确[9]。本文拟从神经病理性疼痛时蓝斑核-脊髓背角(Spinal dorsal horn，DH)NE能下行通路的作用及其可能的机制进展予以综述。

1 蓝斑核-脊髓背角NE能下行通路调控神经病理性疼痛

NE能脊髓下行疼痛抑制通路起源于脑干NE能核团，LC是其中之一。蓝斑核NE能神经元投射下行纤维到达脊髓背角，释放NE抑制痛觉的上传[10]。该通路对生理痛觉抑制作用并不明显，但病理情况下，其释放到脊髓背角的NE有所增加，能明显抑制病理性痛觉传递[11]。例如坐骨神经慢性压迫损伤(Chronic constriction injury，CCI) 神经病理性疼痛模型大鼠L3-L6节段脊髓背角处下行NE能纤维的活性明显增强，表现为酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺β羟化酶(DβH)的染色显著增强[12]。

长时间神经病理性疼痛可以引起LC神经元活性下降[13]，而大量研究提示激活LC-脊髓NE能通路能缓解神经病理性疼痛[14]。例如，电刺激LC、P物质或组胺激活LC都能有效缓解神经病理性疼痛，且这一效应可被鞘内给予的α2受体阻断剂逆转[15-16]。组胺可激活LC-脊髓NE能下行疼痛抑制通路缓解神经病理性疼痛[17]。μ-阿片受体激动剂他喷他多可能通过作用于LC神经元，增强LC-脊髓下行抑制通路，减轻神经病理性疼痛患者的疼痛[18]。加巴喷丁和普瑞巴林是IASP神经病理性疼痛特别兴趣小组(NeuPSIG)推荐用于神经病理性疼痛治疗的一线用药[19]。两者抗神经病理性疼痛的作用可能有LC-脊髓背角下行通路的参与[20-22]。可见LC-脊髓NE能下行疼痛抑制通路是治疗神经病理性疼痛的潜在靶点。

2 蓝斑核-脊髓背角NE能下行通路抗神经病理性疼痛依赖于脊髓内去甲肾上腺素水平

抗抑郁药如NE再摄取抑制剂常用于治疗神经病理性疼痛，其对神经病理性疼痛的镇痛效果依赖于脊髓背角NE水平的增加。Obata等人也发现脊髓背角注射NE再摄取抑制剂增加脊髓中的NE可以抑制神经性疼痛[23]。Hayashida等进一步研究证实了加巴喷丁抑制星形胶质细胞突触前GABA释放并诱导LC内星形胶质细胞释放谷氨酸，从而增加LC神经元活性，增加LC释放到脊髓背角NE从而起到镇痛作用[21]。Hoshino等分别检测了正常大鼠、脊神经结扎(SNL)以及注射安非他酮(NE再摄取抑制剂)大鼠脊髓背角NE含量，结果显示SNL后2周，脊髓背角NE含量先升高然后逐渐下降。鞘内注射安非他酮后脊髓背角NE浓度上升，且安非他酮对神经病理性疼痛的作用是剂量依赖性的[24]。

3 去甲肾上腺素在脊髓背角抑制神经病理性疼痛的机制

3.1 NE在脊髓背角的细胞及分子机制 NE能核团投射到脊髓背角的NE如何抑制神经病理性疼痛痛觉向大脑的传入，其具体机制仍有待进一步阐明[25-26]。现有研究提示下行到脊髓背角的NE能纤维可能机制：①与脊髓背角内疼痛传递的二级神经元(pain-relay neuron)形成突触，通过激活突触后膜的α2NE能受体抑制二级神经元兴奋；②与抑制性中间神经元上的α1受体结合，促进其释放GABA或甘氨酸抑制二级神经元；③通过突触前机制，NE以非突触结构的弥散方式作用于初级疼痛传入神经元中枢末端的α2A受体，抑制初级神经元释放兴奋性递质；④以弥散方式作用于兴奋性中间神经元上的α2C受体，抑制其释放兴奋性神经递质激活二级神经元；⑤表达NE受体的其它细胞(如星形胶质细胞及小胶质细胞)可能参与了 NE的疼痛调制作用。研究已证实脊髓背角来源的星形胶质细胞[27]和小胶质细胞[28]上均存在NE受体，因此NE在脊髓背角可能直接作用于胶质细胞上的NE受体，通过胶质细胞机制在脊髓背角调制神经病理性疼痛。例如直接影响疼痛的上传、参与神经病理性疼痛在脊髓层面的中枢敏化等。

3.2 去甲肾上腺素作用于脊髓α受体提高神经病理性疼痛耐受性 在神经病理性疼痛时，参与NE镇痛作用的主要是α肾上腺素受体，Patel等发现激活脊髓α2受体可抑制疼痛传导至更高级的控制中枢，随后减少脊髓背角神经元的过度兴奋从而减轻神经病理性疼痛[29]。Bahari等进一步发现α2受体能够通过Gi蛋白抑制细胞内cAMP酶活性从而抑制PKA的激活，或直接抑制突触前电压门控Ca2+通道，抑制脊髓中初级C纤维末梢谷氨酸和P物质的释放，以及突触后脊髓背角细胞上的G蛋白偶联内流K+通道开放，使细胞膜超极化，兴奋性降低[30]。Xu等发现脊髓背角中α2受体激活后，可以通过Gia/PKA/STEP61途径逆转外周炎症诱导的ERK1/2的超敏反应从而抑制疼痛[31]。Seibt等[32]发现NE激活脊髓α1和α2受体后促进脊髓背角深层(III-V)的抑制性突触(GABA能和甘氨酸能)传递，而脊髓背角的III-IV板层参与伤害性信息的处理。胶质细胞代谢抑制剂氟柠檬酸及谷氨酸和ATP受体阻断剂预处理脊髓切片，模拟了Ⅲ和Ⅳ层之间的机械切断，结果显示需要深层和更浅表层之间的功能性跨层连接才能观察到NE或α1和α2受体激动剂对III-IV层抑制性传递的影响。这说明脊髓背角神经胶质细胞在深层和浅表层之间的联系中起着重要作用[32]，提示胶质细胞介导的NE镇痛效应可能是新的和有前途的镇痛策略的治疗靶点。

3.3 脊髓背角星形胶质细胞和小胶质细胞参与炎症及神经病理性疼痛调节 神经病理性疼痛已逐渐被认为是神经免疫性疾病(neuro-immune disorder)[33-34]。神经病理性疼痛伴随着脊髓背角胶质细胞的激活。具有免疫细胞特性的星形胶质细胞和小胶质细胞(中枢神经系统中的巨噬细胞)激活后可以释放各种抗炎因子(如IL-10、IL-4、TGF-β)、促炎因子(如BDNF、TNFα、IL-1β) 、趋化因子、神经活性物质及各种镇痛和致痛物质，这些胶质细胞来源的炎症介质促进了包括神经病理性疼痛在内的慢性疼痛的发生发展[35-37]。小胶质细胞表达多种神经递质受体，包括肾上腺素能受体、组胺受体、大麻素、神经营养因子、IL、TNF-α受体等。小胶质细胞受体的激活导致细胞信号转导需要通过许多必要的细胞内途径，如MAP激酶(MAPK)、核因子-κB(NF-κB)、JAK/STAT和PI3K/AKT等细胞内信号转导途径[38]。最近的研究表明，干预小胶质细胞通路及分子是减少神经病理性疼痛状态的有效途径[39-40]。

3.4 去甲肾上腺素作用于脊髓背角神经胶质细胞调节神经病理性疼痛 通常认为脊髓处的NE及作用于α2受体的镇痛药物(如可乐定、右美托咪定)是以突触前抑制或突触后抑制的方式作用于脊髓背角的各级神经元，而非胶质细胞。Aoki等[41-42]利用电镜发现了NE能突触释放的NE可以到达突触外的直接证据。NE和脑内胶质细胞的相互作用已有大量报道：Ding等[43]发现LC释放到皮层的NE可以与星形胶质细胞上的α1受体结合，影响皮层星形胶质细胞Ca2+信号。Paukert等[44]发现生理情况下，体内的NE可通过α受体兴奋视皮层星形胶质细胞。由此推测，LC下行到脊髓的NE可能直接弥散到脊髓背角星形胶质细胞或小胶质细胞。现已证实脑内小胶质细胞存在α1、α2及β1、β2型NE能受体[45-46]，星形胶质细胞存在α1、α2及β1受体[47]。在体(大脑)和离体(脑组织来源胶质细胞)实验均证实，NE作用于胶质细胞能起到明显的抗炎效应[48]。例如NE能减少LPS诱导的MCP-1和CX3CL1的产生[49]。NE在脊髓与胶质细胞作用的报道较少，但已有研究证实NE能直接作用于这些受体[27-28]。离体膜片钳实验也提示脊髓背角胶质细胞参与了NE对中间抑制性神经元的兴奋作用[26]。LC来源的NE若能以弥散方式释放到脊髓背角)，则可能作用于胶质细胞上的NE受体(如α2A受体)，抑制胶质细胞产生炎症介质，进而缓解神经病理性疼痛。

4 展望

目前的研究提示LC去甲肾上腺素能脊髓下行通路能缓解神经病理性疼痛，但蓝斑核来源的NE在脊髓背角的效应细胞和具体分子机制仍有待阐明。脊髓背角星形胶质细胞和小胶质细胞可能在NE抗神经病理性疼痛效应中发挥着重要作用，并影响脊髓层面的中枢敏化。该方向研究将有助于开发以NE受体和胶质细胞为靶点的镇痛策略。