脑微出血的相关研究进展

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脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是脑小血管疾病在影像学上的表现之一，目前主要认为是由于脑小血管壁损害，血管内红细胞等成分渗出至周围血管间隙，导致含铁血黄素等物质沉积于脑实质内的一种亚临床损害[1- 2]。CMBs由于其病灶微小，一般不引起明显临床症状，但有相关研究表明，随着CMBs的负担加重，可逐渐引起精神心理症状、认知功能障碍及痴呆等，这可能与直接的病灶损伤及病灶邻近脑组织功能紊乱相关[3]。Jeon 等[4]研究表明，在有脑出血病史的病人中，CMBs的数量通常与复发风险有关。在一项包括脑梗死或短暂性脑缺血发作的荟萃分析显示，CMBs的出现可能是缺血性脑血管病再发及首发脑出血的独立危险因素[5]，因此，对于CMBs及其存在的数量、分布特征以及临床意义的研究，有助于对脑出血及缺血性卒中风险进行估计，为脑血管病的治疗、决策提供相关依据。

1 CMBs的流行病学及危险因素

目前已有众多研究表明，年龄是CMBs的独立危险因素[6-7]，老年人群CMBs发生率为11.1%～23.5%，在80 岁以上可高达38.3%[1， 8]。在有脑血管危险因素及脑血管疾病病人中发生率为6%～80%，其中认知功能障碍病人发生率为16%～45%[9]。卒中病人CMBs的发生率波动于19.4%～68.5%，其中缺血性脑卒中发生率为21%～26%，出血性卒中发生率为38%～66%[10]。不同人种之间CMBs的发生率也有不同，亚洲地区人群CMBs总体发生率约为4.6%，而非亚洲人群发生率约为5.3%[9]，这提示CMBs在不同年龄阶段、疾病状态及人种之间的发病率是高度可变的。脑微出血的危险因素复杂多样，包括年龄、高血压、糖尿病等已知的血管病危险因素，同时小血管淀粉样蛋白沉积、小血管内皮细胞功能紊乱、房颤等都会增加CMBs的发生[11]，临床治疗中他汀类药物的应用、抗凝、抗血小板治疗等也会增加CMBs的发生率；也有研究发现CMBs的发生存在一定的遗传相关性，一项大型的流行病学研究发现，APOEε4纯合子基因型与CMBs的发生相关[12]，基因多态性也与CMBs的发生相关，它们可通过对结构蛋白的特异性修饰作用，进而造成血管结构性改变，诱发CMBs的发生，但与其他危险因素相比，基因的作用可能并不十分显著[11]。

2 CMBs的发病机制

脑微出血发病机制尚不十分明确，目前主要认为CMBs与高血压性血管损害及淀粉样血管变性(cerebral amyloid angiopath，CAA)相关。高血压性动脉病变，主要引起脑小血管动脉硬化、脂质沉着及纤维素样坏死，主要累及深穿支动脉，使病灶主要位于脑组织深部及幕下等部位，如基底节区、丘脑、脑干和小脑等。淀粉样血管变性是指在血管壁上发生的淀粉样蛋白沉积，主要发生于皮层及软脑膜血管，造成大脑皮质及脑叶CMBs[13]。动脉硬化是高血压病最常引起的病理改变，其中小动脉粥样硬化与CMBs的发生、发展尤其相关，Arvanitakis等[14]研究中，在1 143名老年人的尸检结果中发现，小动脉粥样硬化的发病率高达35%，并且其严重程度与认知功能进行性下降呈正相关，受累的小动脉、毛细血管由于内膜损伤、平滑肌细胞缺失，极易造成血管破裂及动脉瘤形成，血液成分可经破裂的动脉瘤及损伤血管漏出至脑实质，随后血液分解产物形成微小集合灶，包括含铁血黄素及吞噬含铁血黄素的巨噬细胞，形成CMBs病灶。 对已明确发现有CMBs的病人进行尸检发现，在影像学所显示的CMBs病灶中，均检出含有含铁血黄素以及吞噬有含铁血黄素的巨噬细胞，并多位于血管周围腔隙，同时所有病人生前均有高血压性动脉病，由此可见，高血压在CMBs的病理机制中有着重要作用[1-2]。脑淀粉样血管变性是指由于淀粉样蛋白沉积于血管壁所导致的损伤性病理改变，在颅内主要累及皮质小血管、微小血管、毛细血管等[13]，动脉壁的中层和外膜中最易形成淀粉样蛋白沉积，尤其是在邻近外膜的外表面最多见，随着病变的进展，血管中层弹力层完全被淀粉样蛋白所取代，导致中层薄弱，血管壁扩张，微动脉瘤逐渐形成甚至破裂引起出血。在Arvanitakis等[15]的一项关于认知功能障碍与CAA的相关性研究中发现，几乎所有老年性痴呆和非痴呆病人均有CAA，与CAA相关的CMBs主要位于皮层、颞叶及海马等结构，是导致年龄相关认知功能障碍的独立危险因素。同时血管炎症以及内皮功能障碍在CMBs的发生机制中起着重要作用，包括肿瘤坏死因子、C反应蛋白、白介素-6、白介素-18等炎性因子的作用以及局部脑脊液调节障碍、血脑屏障功能障碍等均对CMBs的发生有促进作用[16]。

3 CMBs的影像学表现

脑微出血是由于小血管微量渗漏所致的一种亚临床损害，一般不引起明显临床症状，以往常规影像学检查很难发现CMBs病灶。但随着医学影像学的不断发展，核磁共振梯度回波序列(gradient-recalled echo，GRE)及随后发展起来的磁敏感加权成像(susceptibility- weighted imaging，SWI)在临床的应用，大大促进了CMBs的检出，GRE序列对于顺磁性出血产物非常敏感，能够检出毫米级大小的血液顺磁性产物，而SWI利用不同组织间磁敏感差异以及血氧水平依赖效应，将磁化系数的分辨率进一步扩大，对诊断微出血更加敏感[17]。目前关于CMBs病灶的大小及形态尚无统一定论，一般认为下限为2 mm，上限为5～10 mm，主要表现为圆形、斑点状低信号或信号缺失。在一些以人群为基础的大型研究中，MRI不同参数的选择也可能直接影响CMBs的检出[18]，包括磁场强度、脉冲序列、序列参数、空间分辨率、图像后处理技术等，另外，脑组织内潜在的钙沉积、脉络膜神经丛、血管畸形及海绵状血管瘤等均可被误认为脑出血的影像表现，因此在诊断有困难时应行CT及MRA等检查以鉴别相关影像学表现。

4 CMBs的临床意义

CMBs与脑内小血管破裂相关，并被认为会逐渐损害认知动能，可能导致认知功能损害，老年性精神病综合征等，同时，CMBs的存在也是发生脑卒中的独立危险因素。但其机制尚不十分明确。

4.1 CMBs与认知功能障碍 相关研究表明，CMBs病人较一般人群认知功能障碍的发生率明显升高[7]，CMBs所引起的临床后果取决于多种因素，包括CMBs病灶的大小、数量、分布位置及有无合并其他相关疾病等。Li等[19]对一项9 343例参与的25项研究进行了荟萃分析，结果显示随着微出血数目的增多，简易精神状态检查量表(Mini-M ntal Sate Examination，MMSE)临床评分越低，病人信息加工处理速度和行为动作越慢。Akoudad等[20]对3 257例非痴呆者进行了长达5.9年随访，并进行常规精神心理学测试，结果表明当微出血数目大于4个时会显著增加认知功能下降风险，同时在调整了年龄、性别、教育程度等因素后发现，CMBs组痴呆患病率较无CMBs组增加了一倍，在随访期内72例确诊痴呆病人中，老年痴呆症病人有53例，脑叶、深部脑组织及幕下CMBs均是导致痴呆风险增加的危险因素，脑叶CMBs主要与记忆功能、执行能力以及信息处理能力损害相关，而大脑深部及幕下CMBs主要与信息处理速度及运动速度的相关。CMBs对认知功能损害机制尚不十分清楚，目前认为，CMBs可能通过破坏病灶周围微结构或邻近组织而直接导致认知功能损害，同时也有相关研究表明CMBs可能代表着弥漫性血管神经损害，而最终导致认知功能下降。

4.2 CMBs与脑卒中 相关研究表明，CMBs的存在与老年人缺血性及出血性卒中以及血管性痴呆等有密切关系[21- 22]，这可能与血管的基础脆弱性增加导致存在CMBs的病人更易发生脑血管意外有关。在一项基于鹿特丹人群的大型研究中表明：CMBs会增加卒中风险，且CMB病灶数与卒中风险程正相关，其中淀粉样血管变性所致脑叶微出血与出血性卒中风险增加明显相关，而其他部位CMBs引起的缺血性及出血性卒中风险并无显著差异[23]。Charidimou等[5]进行的一项3 067人参与的包含10个研究项目的关于短暂性脑缺血发作及缺血性卒中的荟萃分析显示：CMBs会增加出血性脑卒中及缺血性脑卒中的复发风险，其中 CMBs 组再发出血性脑卒中的发生率明显高于无CMBs 组，合并CMBs病人再发出血性脑卒中的风险是无CMBs 病人的8.52倍；CMBs组再发缺血性脑卒中的发生率高于无CMBs 组，合并CMBs 病人再发缺血性脑卒中的风险是无CMBs 病人的1.55倍 。由此可见CMBs可能是卒中复发的预测因子。同时也有研究表明，CMBs是卒中后继发出血转化的重要危险因素，合并CMBs的急性卒中病人发生出血转化的风险也会大大增加[24]。

4.3 CMBs与静脉溶栓 Turc等[25]对717例接受了静脉溶栓的急性缺血性脑卒中病人进行了3个月的随访，并用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS) 对其进行神经功能评估，通过多变量及单变量分析，结果显示，是否存在CMBs及CMBs的负担对于3月后MRS评分并无显著影响，急性缺血性卒中病人接受静脉溶栓后继发颅内出血(intracranial hemorrhage，ICH)与是否存在CMBs无统计学意义，与CMBs的数量亦无统计学意义，此项研究表明CMBs的存在及CMBs负担并未增加静脉溶栓后的出血转化风险，并且未发现会对病人远期预后造成明显影响。与此同时，亦有相关研究表明CMBs对于静脉溶栓后出血风险增减及远期预后具有显著影响，Tsivgoulis等[26]研究表明，与无CMBs的病人相比，经影像学检查证实存在CMBs的病人在接受静脉溶栓后发生ICH的风险更高，并且CMBs的数目与溶栓后ICH风险成正比。在急性缺血性卒中进行静脉溶栓后，合并CMBs的病人会增加脑实质内出血(parenchymal hemorrhage，PH)和远隔部位脑出血(remote parenchymal hemorrhage， PHr)的风险，同时按CMBs数量(1个，2～5个，5～10个，>10个)进行分组后发现，单发CMBs与自发性脑出血及出血性脑梗死并无明显相关性，当CMBs数量大于2个时，才会导致PHr及PH的风险增加，并且CMBs数量越多，ICH、PH、PHr风险越高(P=0.014，0.013，0.001)，这表明PHr与CMBs关系紧密，并且研究同时指出，当CMBs病灶为5～10个时，其不良预后风险会增加1倍，病灶数大于10个时会增加4倍。大多数的ICH 发生在溶栓后急性缺血性病灶周围，这可能与血管再通后缺血部位再灌注相关，而远隔部位出血可能与脑内原本就存在的易出血性小血管疾病相关[27-28]，同时研究指出，CMBs会在急性缺血性卒中后迅速发展，而静脉溶栓治疗会加速这一过程。

在以往的研究中，缺血性卒中病人静脉溶栓后出血转化及长期预后与CMBs的相关性并无统一结论，但通过目前研究可知，CMBs在一定程度上会影响静脉溶栓病人的出血转化风险及其预后，并且当CMBs病灶越多时，其可能性越大，所以在对急性卒中病人行静脉溶栓治疗前，CMBs也是一项重要的考虑因素，尤其是多发CMBs病灶，其对临床医生制定诊疗策略以及判断病人病情预后具有重要意义。

4.4 CMBs与抗栓药物的应用 目前抗血小板药物主要用于缺血性脑血管病的预防及治疗，有研究发现，抗血小板药物的应用也会增加CMBs的检出。罗国君等[29]进行的一项研究显示，对于一般人群使用抗血小板药物与CMBs的发生并无明显相关性(P=0.13)，但对于既往有过缺血性及出血性卒中的病人，应用抗血小板聚集药物会显著增加病人CMBs的发生率(P=0.003)，因此建议对卒中病人应谨慎使用抗血小板聚集药物，同时研究中还发现，既往有卒中病史的亚洲人比同样有卒中病史的欧洲人CMBs发生率高，这提示抗血小板药物对CMBs的影响与人种相关，而其具体差异需要后续更多的研究加以证实。Wang等[30]根据不同抗血小板治疗方案将病人进行分组，结果显示，与单药抗血小板治疗相比，应用联合抗血小板聚集方案对于CMBs的影响并无统计学意义，也有研究发现，合并有CMBs的病人在长期接受抗血小板聚集治疗后，对于ICH的发生也有影响，Wang等[31]进行的一项研究中将CMBs数量进行分层(多发CMBs，单发CMBs，无CMBs)，多发、单发及无CMBs病人的ICH的发病率分别为4.9%、1.0%、0.7%，而其中仅限于应用抗血小板药物的病人中，有CMBs病灶的病人ICH的发病率为3.9%，而没有CMBs的病人中，ICH的发病率为0.1%，因此，对于使用抗血小板药物的人群，常规进行CMBs的筛查，对于评估未来恶性脑血管病的风险，具有重要的预警和指导意义。

在一项囊括了11 945例参与者的横断面研究中，使用香豆素类抗凝药物的病人微出血发病率为19.4%，经过平均3.9年的随访，微出血的患病率为6.9%，与从未使用过抗凝药物的病人相比，使用香豆素类抗凝药物的病人CMBs的发生率更高，并且多出现于幕下及深部脑组织，另外国际标准化比值(international normalized ratio，INR)及INR变异性也与幕下及深部脑组织CMBs发生率增高相关[32]。抗凝剂的应用在一定程度上也会增加ICH的风险[33]，考虑到CMBs与口服抗凝剂相关ICH可能也存在正相关关系，因此，对于有CMBs负担较大的病人在使用抗凝剂时应谨慎选择。

5 CMBs的防治及预后

CMBs的发生与心脑血管病的危险因素密切相关，如吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病等，而年龄是CMBs的独立危险因素，与CMBs的发生呈正相关，同时也与腔隙性脑梗死、脑白质病变等小血管病相关[36-37]，因此对于CMBs的防治关键在于相关危险因素的控制。CMBs的治疗并不同于大动脉粥样硬化及心源性栓塞等疾病的治疗，抗血栓、降脂等策略可能对CMBs无效，此外，长期抗血小板聚集治疗可能会加重脑小血管疾病，从CMBs的发生机制上看，潜在的治疗策略应针对保护脑微血管内皮功能及其结构的完整性、防治血脑屏障破坏、抑制神经炎性物质释放等方面，具体措施包括过应用氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、一氧化氮、5 型磷酸二酯酶抑制剂、5 型磷酸二酯酶抑制剂、神经营养因子、前列环素类似物等[34]、中药颅内清瘀剂及脑血疏口服液。

6 展 望

脑微出血的病因复杂多样，而其具体的发病机制仍有待进一步研究，CMBs反映了脑小血管病的病理变化，同时具有时间、空间分布特点，在抗凝、抗血小板聚集、溶栓等临床治疗方面具有一定影响[36]。然而目前尚未发现确切的能够早期预防和诊断CMBs的生物学标志物。同时，目前仍有一些亟待澄清的问题，包括CMBs在不同年龄阶段及不同的疾病状态下的发病率、对于延缓CMBs的治疗以及延缓进展的方案，此外对于CMBs是否就是直接导致认知功能障碍、脑血管病的直接影响因素，又或者只是相关疾病的潜在病理学标志，并且对于CMBs的临床评估指标及其定义也存在一定的争议，未来的研究应解决这些问题。但不可否认的是，对于CMBs危险因素的控制以及其风险的评估对于临床治疗具有重要的指导意义。