维持性血液透析患者血管钙化的研究现状

柯瑞岩 张祖隆（通讯作者）

（1贵州医科大学 贵州 贵阳 550004）

（2贵州医科大学附属医院肾内科 贵州 贵阳 550004）

引言：近年来，随着慢性肾脏病（CKD）发病率不断增长，进展至终末期肾脏病（ESRD）的患者人数也逐年攀升。MHD作为目前ESRD患者重要的肾脏替代治疗方法，可使得ESRD患者远期生存率较以往得到很大改善。但即使如此，CKD患者中因并发心血管事件而导致死亡人数高达总死亡人数的60%[1]，其正严重影响着该类人群的生活质量及生命健康。MHD患者中，血管钙化也被很多人认为是心血管事件病死率的预测因子。鉴于MHD患者血管钙化的特殊性，本文就维持性血液透析患者血管钙化情况、危险因素、干预措施方面进行综述。

1.维持性血液透析患者血管钙化情况

血管钙化是指发生在血管内膜、中膜或心脏瓣膜的异常矿化，主要表现为磷酸钙盐的沉积，在CKD患者中血管钙化的发生几率随肾脏功能的减退而不断升高，并在CKD5期时表现的尤为严重。血管钙化的发生被认为是促进与抑制因子失衡引起，其机制极为复杂，是多种因素共同作用的结果，目前除引起血管钙化的传统因素外（如：年龄、高血压、吸烟、糖尿病、脂质代谢异常、肥胖等[2]），长透析龄、透析充分性、钙磷沉积增加、继发性甲状旁腺功能亢进、肾素-血管紧张素系统激活、微炎症状态、FGF23水平、血清klotho水平、胎球蛋白A等被视为MHD患者所特有的危险因素。

2.危险因素

2.1 血管钙化的传统危险因素

年龄：年龄是引起血管钙化一项独立危险因素，即使在正常人群，伴随年龄的增长血管也可出现明显的钙化，此外，与年龄相关的炎症、心功能不全、营养不良等因素同样使得老年患者并发血管钙化的几率大大提升。而在MHD患者中高龄是冠状动脉钙化评分＞100的独立危险因素[3]。

吸烟：吸烟可通过促进氧化应激及激活炎症反应、导致血管内皮功能损伤、并可使血管壁内膜增厚、血管弹性改变等方面导致血管钙化的发生[4]。

高血压：高血压是一种以体循环动脉血压增高为主要特征的慢性疾病，其发生与血管重塑密切相关。研究中显示，Runx2与肺血管发生钙化及重塑相关，而高血压患者的肺血管及肺血管平滑肌细胞中的Runx2的表达水平明显增加[5]。而在CKD患者中，Runx2通常选择性表达于有钙化的动脉内，血管平滑肌细胞（VSMC）可转化为软骨细胞和成骨样细胞，并通过上调Runx2的表达，从而促进血管钙化的发生。

糖尿病：糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，高血糖是诱导血管平滑肌细胞向成骨样细胞转分化的重要促进因子，在高血糖环境下时，miRNA-133a的表达下降，可以出现Runx2水平明显上调，从而诱发血管钙化发生。另外，高血糖可通过内质网应激介导的细胞凋亡诱导血管平滑肌细胞发生钙化[6]。无论对于健康正常人群亦或是CKD患者，糖尿病均可使的其心源性猝死的风险显著上升[7]。

脂代谢异常：指脂类物质在体内合成、分解、消化、吸收、转运发生异常，其中低密度脂蛋白和胆固醇在血管钙化中起到重要的作用，胆固醇和低密度脂蛋白可激活并促使单核巨噬细胞迁移和聚集至血管壁处，并释放多种生物活性物质，诱导血管平滑肌细胞向成骨细胞转化，目前MHD患者由于自身肾功能的衰竭，其发生脂质代谢障碍则更为严重。但也有研究指出，MHD患者的血清胆固醇水平与心血管发生率呈负相关[8]。考虑这可能由于较高的血清胆固醇水平可以减少MHD患者营养不良及炎症的发生。

2.2 MHD患者血管钙化的非传统危险因素

透析充分性及透析龄：血液透析是急慢性肾功能衰竭患者肾脏替代治疗方式之一，根据KDOQI指南[9]，建议每周接受3次透析的患者的单室单次 Kt/V（sp Kt/V）目标值为1.4，最低不应该低于1.2；非每周3次透析患者每周标准Kt/V（std Kt/V）的目标值为2.3，最低为2.1。各种原因导致MHD患者透析的不充分，可使体内尿毒症毒素分子蓄积引并起包括血管钙化在内的多种并发症的发生。血液透析患者血管钙化的进展程度也较正常人群更为迅速，一方面由于血液透析过程中血流动力学变化较大，引起的氧化应激反应，另外血液透析可促进微炎症状态的发生，加重血管钙化。通常患者透析龄更长的患者血管钙化也更为严重。

钙磷沉积增加与继发性甲状旁腺功能亢进：CKD患者的血管钙化与高磷血症有关。研究发现每增加1mg/dl 的血清磷酸盐可使主动脉瓣钙化发生率增加25%、使二尖瓣钙化发生率增加62%，提示血清磷水平与主动脉瓣与二尖瓣的钙化相关[10]。高血磷通可通过促进VSMC向成骨样细胞转分化、诱导VSMC凋亡、改变VSMC表型等方面促进血管钙化的发生及发展[11]。高钙血症与血管钙化相关，其可通过促使VSMC释放基质小泡，诱导VSMC凋亡、降解细胞外基质等不同方面导致血管钙化的发生。但CKD患者而言，由于肾脏调节钙功能的受损和骨转化的异常，故单纯的血钙测定并不能直接的反应血管钙化的真实情况。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是ESRD患者的常见并发症，肾脏功能减退导致排磷减少、磷酸盐潴留，而高磷酸盐血症与肠道对钙的吸收不足共同引起了低血钙的发生，此外，在透析过程中由于补钙不足，同样加重了低血钙的程度。在高血磷和低血钙两方面因素的共同刺激下，甲状旁腺增生，过量分泌的PTH促进骨质溶解、破骨细胞增多、钙磷释放入血增多，进而增加软组织及血管钙化的风险。

肾素-血管紧张素系统激活：肾素-血管紧张素系统与血管平滑肌细胞生长、增殖、分化、凋亡紧密相关，肾素可通过与肾素原受体结合，激活转化生长因子β1（TGFβ1），促进血管钙化。动脉中钙含量的增加与组织中血管紧张素Ⅱ和醛固酮含量增加有关，研究发现大鼠在给予卡托普利、醛固酮处理后，血管钙化程度相对减轻[12]。就MHD患者而言，透析引起的肾动脉灌注压下降可刺激球旁细胞分泌肾素增加，使得RAS系统的活性升高，从而促进血管钙化发生。

微炎症状态：近年来，有观点认为血管钙化是一种慢性炎症性疾病。炎性反应是动脉粥样硬化和血管疾病的重要危险因素[13]。CRP、IL-6、TNF-α等是机体重要的炎症因子，血管平滑肌细胞中的碱性磷酸酶可被上述炎症细胞因子激活，从而引起血管钙化。而就MHD患者而言，其普遍存在的微炎症状态大大增加了血管钙化的发生率。

营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征：在大部分MHD患者常常伴有免疫功能缺陷，感染及其他原因所产生的炎症可诱导营养不良的发生，相反，营养不良也进一步增加了感染的可能，炎症中的各种炎性因子通过损害内皮细胞功能，导致了血管钙化的形成，营养不良、动脉粥样硬化和炎症三者相互作用、相互影响。

活性维生素D使用：CKD患者由于肾脏结构及功能的破坏，常常伴随维生素D的缺乏，故补充适当维生素D除可调节骨矿物质代谢外，其还通过负性调节肾素-血管紧张素系统、改善内皮功能、抑制VSMC增殖、减少甲状旁腺激素分泌及增加利钠肽等方面达到延缓血管钙化的发生和发展等作用[14]。可见，维生素D对血管钙化可具有重要的保护作用。但需注意，过量维生素D能够促进骨骼的重吸收而诱发血钙增高，进而导致钙盐沉积引起血管钙化。MHD患者群体由于广泛长期使用活性维生素D药物，反而会使得血清钙磷水平增高，促进血管钙化的发生。

FGF23水平、klotho水平：FGF23-Klotho轴是血磷代谢的重要调节剂，其可以通过减少肾脏、胃肠道对磷重吸收、影响甲状旁腺激素（PTH）的合成与分泌达到降低血磷的作用。但伴随CKD患者病情进展，FGF23-Klotho轴的平衡逐渐失调，Klotho持续下降，FGF23、血磷水平却逐渐升高，过多潴留的血磷进一步刺激骨组织分泌FGF23，但FGF23此时已经无法实现对高血磷的代偿，因而加速了血管钙化的过程。另外，FGF23水平增高还可通过抑制1，25（OH）2D3的合成，间接使得PTH增高，加重继发性甲状旁腺功能亢进[15]，从而加速血管钙化。

胎球蛋白A：胎球蛋白A是一种在肝脏处合成分泌后进入血液循环中发挥作用的糖蛋白。目前已有临床研究已经证实胎球蛋白A与ESRD患者血管钙化的发生有着显著的相关性[16]。胎球蛋白A发挥作用的机制：结合矿物质、抑制过饱和的钙磷盐沉积、抑制TGFβ及骨形成蛋白、减轻炎症因子。

3.干预措施

3.1 生活方式

MHD患者首先应注意控制生活方式，如：戒烟、限酒，适当运动、低盐、低脂饮食，控制液体出入量平衡，糖尿病、高血压患者，需注意控制血糖、血压。另外，注意控制饮食中磷的摄入，但往往多数磷与蛋白质结合并分布于细胞内，所以含磷量低的食物蛋白质的含量也相对更低，当限制饮食中磷的摄入时，可出现因蛋白质摄入不足而导致的营养不良，而营养不良同样也是血管钙化的重要危险因素，故蛋白质及磷两者的摄入必须达到相对平衡的状态，确定蛋白质含量摄入足够时摄入磷水平越少越好能够帮助MHD患者更好的获益。

3.2 药物治疗

在充分的透析的同时，给予适当药物控制血压、血糖、调脂、纠正电解质失调等治疗能够很大程度上缓解血管钙化。血管紧张素转换酶抑制剂在发挥降压作用的基础上，可有效改善血管顺应性降低脉波速度和左心室肥厚。他汀类药物可以通过其降脂作用、抗炎症反应、抑制血管平滑肌的增生等作用抑制血管钙化的进程。

高磷血症是血管钙化的重要危险因素，口服磷结合剂是重要的降低血磷方式，长期传统含钙的磷结合剂长期服用可使得CKD患者发生正钙平衡或高钙血症，促进血管钙化发生，故换用新型的非含钙的磷结合剂（司维拉姆、碳酸镧）可以明显降低高钙血症的风险，避免加速血管钙化的发生、发展。

钙敏感受体（CaSR）激动剂，该类药物可有效降低SHPT患者血清钙、磷及 PTH 水平，抑制甲状旁腺组织增生，从而使得血管钙化得到改善。在不少研究结果中也显示，钙敏感受体激动剂可有效的降低MHD患者心血管事件的发生率及死亡率[17]。

其他药物：如双膦酸盐类药物、维生素K、硫代硫酸钠、雷帕霉素等药物已在不少动物实验中被证实具有抑制血管钙化进程的作用，但仍还需要大量的临床实验来验证上述药物的临床效果。

3.3 透析治疗

合理安排透析方式可延长患者的生存时间，血液透析过滤（HDF）相较于血液透析（HD）有更稳定的血流动力学状态，能有效清除中小分子尿毒症毒素，起到降低血磷、PTH、血脂、FGF-23等的作用。

高钙透析液的使用与MHD患者发生的血管钙化与高钙血症密切相关，当给予1.25mmol/L钙透析液可有效延缓动脉钙化进展、改善骨转运[18]。因此，在维持钙平衡的前提下，给予低钙透析可能有助于延缓MHD患者的血管钙化。

由于磷主要分布在细胞及组织当中，其从细胞内向细胞外转运的速度较慢，因此适当的延长透析时间及增加透析频率有能帮助有效降低血磷。

4.总结

MHD患者的血管钙化是一个多因素共同作用，且受多种因素调控的复杂生物学过程，血管钙化被认为MHD患者发生心血管不良事件的关节环节，也是心血管不良事件病死率的预测因子，因此从各个环节降低危险因素对血管钙化的影响，有助于延长MHD患者的生存时间，改善其生存质量。