心力衰竭易损期再入院率和死亡评估新进展

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)和慢性心力衰竭急性发作是临床工作中常见的危急重症之一，以心脏急性病变引起新发的心力衰竭或者急剧加重的心力衰竭，其突出临床表现是内脏和外周充血，由此引起一系列充血的症状和体征，主要有呼吸困难、端坐呼吸和外周水肿等[1]，并因此就诊，因其血流动力学变化快，可以在很短的时间里出现失代偿表现，成为急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)。临床以病死率高、预后差、再入院率高为特点。医学工作者为应对急性心力衰竭高再入院率和高死亡率进行了大量研究，尽管近些年来在心力衰竭的治疗上取得了重大进展，但心力衰竭病人再入院率和死亡率依旧居高不下[2]。急性心力衰竭和慢性心力衰竭急性发作病人在入院起的几个月(通常认为3个月)尤其脆弱，因此，临床医生面对此类病人相比较长期死亡率更关注短期死亡率[3]。有研究显示，急性心力衰竭住院病死率为3%，6个月再住院率约为50%，5年病死率高达60%[2]。国外有研究证实因急性心力衰竭就诊的病人在12周内死亡率为12%～15%，有24%～30%的病人在出院后60～90 d再次入院[4]。有研究显示，在出院后30 d内，44.3%的病人出院时仍有充血症状的事件组病人以心力衰竭再入院或全因死亡为复合终点[5]。国际多中心前瞻性EVEREST研究4 133例急性心力衰竭病人，平均随访近10个月，急性心力衰竭病人60 d死亡率为27%，再住院率为42%[6]。研究人员面对心力衰竭病人高近期死亡率和再入院率，开始考虑如何应对。

1 心衰易损期的提出

有研究发现，急性心力衰竭和慢性心力衰竭急性发作的病人在出院后早期(一般认为3个月)最易发生再入院和死亡，于是针对此类病人预后差、病死率和再入院率高，提出了“心衰易损期”这一概念[7]。心力衰竭病人在心衰易损期易出现再入院的病理生理原因主要是由于短期血流动力学恶化引起的，出院时降低充血的治疗不充分，如住院治疗时间过短，未控制的高血压，心律失常未恢复，病人本身对治疗依从性差等，导致出院时仍有充血症状，其死亡率和再入院率会明显升高。

2 心衰易损期评估的影响因素

对急性心力衰竭和慢性心力衰竭急性发作的病人在心衰易损期再入院和死亡风险的评估显得尤为重要，但这种评估是非常困难的[8]。为了完善对易损期风险的评估，研究人员针对可能影响易损期的因素进行了大量研究，依据人口统计学的结果，目前研究认为年龄对心力衰竭病人是否更易再入院治疗尚不能明确[9-10]。目前大多数研究认为性别与再入院之间没有任何显著关联[11]。仅有CHARM项目研究发现，合并高血压、糖尿病的女性较男性更易入院[12]，但不能排除急性心力衰竭病人并存病对性别的影响造成此结果。有研究发现，非白种人心力衰竭再入院率较白种人明显升高[13]。合并疾病如高血压、肾衰竭、慢性阻塞性肺疾病、周围血管疾病、电解质异常、脑血管疾病、癌症和糖尿病等，虽已被各国研究人员和临床工作者广泛研究，但单独应用在独立检查时，合并疾病与心力衰竭病人再入院的关联性研究结果并不一致[10，12，14]，但综合来看，合并疾病与心力衰竭病人再入院风险是明确相关的，因为在应用评分系统进行评分时，合并疾病会增加心力衰竭病人的评分，心力衰竭病人的再入院和死亡率也随评分升高而显著升高[15]。住院治疗时间较短和因心源性因素住院次数多，也会增加心力衰竭病人再入院风险[16-17]。欧洲心脏协会也有类似发现，较短住院时间的心力衰竭病人可能更容易重新入院，因为住院时间短，可能不能完全缓解心力衰竭病人的充血情况。另外，易损期心力衰竭病人的心率过快是近期死亡的预测因子[18]。此外，尿素和肌酐是传统的反映肾功能的指标，即使只是轻微升高，也能较好地预测心衰易损期病人的再入院率和死亡风险[19-20]。血清钠是单独使用评价效能较高的指标之一[21]。近期研究多集中于B型钠尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)和胱抑素C(CysC)。

BNP是一种与心室舒张有关的神经激素级联的产物，在生理情况下，浓度很低，但当心室容积扩张或压力负荷增加时，心肌细胞就会感受到张力或者牵拉的刺激，首先分泌B型利钠肽前体，其作用是拉伸心肌，弥补收缩无力。有研究认为，B型利钠肽前体分泌水平与心肌负担有明显的相关性[22]，之后被内切酶裂解为BNP和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)，其中BNP有利钠、利尿、扩血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)和交感神经系统的生物效应，但BNP半衰期短，仅22 min左右，容易漏诊；NT-proBNP无生物学活性，但其半衰期长，在体外有较强的稳定性，虽易受到病人年龄、性别、肾功能、体重等因素的影响，但对心功能受损有较强的敏感性。BNP在急性呼吸困难病人的住院治疗，判定心力衰竭病人的临床状态和心功能、预后等信息中已经有了肯定的价值，是目前公认的用于诊断和评估心力衰竭严重程度及预后的重要指标[23]。Ross等[24]认为BNP的升高与再入院和死亡风险的升高是一致的。不仅BNP的升高有意义，其在心力衰竭病人住院期间的下降也有参考价值。Maisel等[25-26]研究认为，BNP的减少与心血管原因引起病人死亡和心力衰竭重新入院的风险降低有关，但他们并未找到确切的临床分界点。之后的研究发现，住院期间，BNP的减少超过30%与降低心力衰竭风险和减少死亡率有关[27]。

CysC又称半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是CST3基因编码的蛋白质，其表达不受年龄及其他因素的影响，可自由滤过肾小球，完全被肾小球上皮细胞重吸收，并且不被肾小球上皮细胞分泌，其血清中水平仅取决于肾小球滤过率。既往通过测定肌酐和尿素氮来表示肾小球滤过率，但敏感性较低，化验中肌酐和尿素氮指标明显升高时，肾小球滤过率下降往往已经超过50%，此时肾功能已严重受损，近年来研究发现CysC可以比肌酐和尿素氮更早反映肾功能受损，使CysC成为相对较新的反映肾功能改变的生物标志物。研究发现，CysC血清学指标越高，左心结构越容易出现改变[28]。CysC可以促进心室重构的进展，与心力衰竭有着密切关系[29]。近年来，其在预测心血管疾病的新发病和恶化的心血管疾病中发挥了重要作用[30]。从病理、生理角度来看，CysC可以很好地抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，从而影响细胞外基质的降解，即通过促进胶原纤维结构的降解和削弱对弹力纤维结构的破坏，影响心室和血管壁的重塑[31]。而心室重构是心力衰竭发生的病理基础[32]。因此，CysC在心力衰竭的发生和进展中起着重要作用。而急性心力衰竭的发作会损害肾功能[33]，有研究证实，肾功能不全是心力衰竭病人不良预后的独立预测因子[34]，心肾功能相互影响、相互促进加速病情恶化，形成恶性循环，这些因素促进心力衰竭的进展，影响临床预后。国外研究认为：CysC也与心力衰竭病人的再入院风险呈现显著的相关性[35]，因此，CysC也可以评估心力衰竭病人易损期再入院和死亡风险。

3 小 结

单独利用这些临床差异或生物标志物对心衰易损期死亡率和再入院风险评估效果均不理想，因此，需要寻找更多指标，建立一个评价模型，选取评价效能较高的指标，如联合年龄、血清钠、BNP、尿素氮、肌酐、CysC、合并疾病、之前入院次数共同评估心衰易损期死亡率和再入院风险，以提高对心衰易损期的评价效能。