血清脂蛋白a与冠心病心肌梗死的研究进展

冠心病(CHD)是严重危害人类健康的常见病。近年来发病呈年轻化趋势，已成为威胁人类健康的主要疾病之一。国外的前瞻性研究认为脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]为心血管疾病的危险因素提供了证据支持[1]；在中国，近几年赵水平团队通过大量的基础及临床试验再次证明，Lp(a)是导致冠心病及冠状动脉粥样硬化的重要因素，血清Lp(a)与冠状动脉粥样硬化病变程度相关，但缺乏关于血清Lp(a)与冠心病心肌梗死的研究[2]。Lp(a)是氧化磷脂的主要血清脂蛋白载体，具有促炎、抑制纤溶酶原激活、促进平滑肌细胞增殖等作用[3]，与动脉粥样硬化有密切关系。大量流行病学调查结果表明，血清中Lp(a)浓度升高者，患冠心病心肌梗死的风险明显增加[4]。现就Lp(a)与冠心病心肌梗死的研究进展综述如下。

1 Lp(a)概述

1.1 Lp(a)的分子结构及新陈代谢 1963年，挪威遗传学家Berg用人低密度脂蛋白(LDL)免疫家兔产生了一种 LDL的抗原变体，Berg将这种新发现的抗原成分命名为Lp(a)。Lp(a)是一种富含胆固醇的脂蛋白，其核心由三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)及载脂蛋白B-100(ApoB-100)分子组成，外周除含有ApoB-100外，还含有Apo(a)。Apo(a)是一种高度糖化的亲水性蛋白质，与纤溶酶原高度同源，它与ApoB以二硫键相结合；Apo(a)包含两个纤溶酶原kringle域，分别为kringle Ⅳ和kringle Ⅴ(KⅣ和KⅤ)。

关于Lp(a)的合成和代谢，目前尚不清楚。肝脏是Lp(a)合成的主要场所，尽管Lp(a)与LDL之间存在结构上的相似性，但Lp(a)不是由极低密度脂蛋白(VLDL)转化而来，也不能转化为其他脂蛋白，而是由肝脏独立合成的一种脂蛋白。McCormick等[5]通过对小鼠的研究表明，肝脏从循环中提供清除Lp(a)的主要途径，并通过肾脏进行一定程度的清除；同时研究了不同细胞类型的受体在Lp(a)分解代谢中的作用，即古典脂蛋白受体、清道夫受体、Toll样受体或凝集素、碳水化合物和纤溶酶原受体。Romagnuolo等[6]通过人类细胞系和小鼠肝细胞的研究表明，在正常情况下，低密度脂蛋白受体(LDLR)可能不是Lp(a)的主要清除受体，但在前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(PCSK9)抑制剂与最佳他汀类药物联合治疗的情况下，LDLR可能成为Lp(a)的主要清除受体。

1.2 Lp(a)的测量方法 组成、大小、密度不均一性即Lp(a)的多态性是Lp(a)测定标准化的最大困难之一。试剂盒的分析性能差异缺乏国际公认的二级参考资料，Lp(a)的报告方式等也是影响Lp(a)标准化的重要因素。目前多采用酶联免疫吸附测定法、浊度测定法和免疫浊度测定法，各种方法测定Lp(a)所得参考值相近。国内采用免疫浊度测定法作为测定血清Lp(a)的方法，所采用的判断标准基本相同，一般认为300 mg/L为临界水平，>300 mg/L为异常增高。近年来，国外报道了超速离心法、麦胚血凝集素法、琼脂糖凝胶电泳作为直接测定血清脂蛋白a胆固醇[Lp(a)-C]的方法。

1.3 Lp(a)的遗传因素及分布 在人群中，Lp(a)的血清浓度存在明显的种族和个体差异，Lp(a)的浓度在整个生命周期内基本恒定，其浓度主要受到遗传因素的影响，受饮食、环境因素或某些降脂药物的影响较小。Lp(a)分布非常广泛且偏态，主要受6q27染色体上LPA基因(脂蛋白a基因)中KⅣ-2拷贝数多少的影响[7]，不同个体之间的拷贝数为3个到50多个，从而导致Lp(a)的血清浓度不同。Lp(a)水平与KⅣ-2拷贝数呈负相关，KⅣ-2拷贝数越少，Apo(a)蛋白直径越小，Lp(a)血清浓度越高。由于表达Lp(a)的基因簇及拷贝数不同，中西方人群中Lp(a)血清浓度有所差异。有报道表示，女性的血清Lp(a)浓度稍高于男性，黑种人Lp(a)水平明显高于白种人和黄种人，中国人Lp(a)水平与美国人、日本人相似；现有数据表明，更年期妇女的Lp(a)浓度可能会略有增加[8]；也有报道称，应激和餐后状态时血清Lp(a)浓度可升高。

2 Lp(a)与冠心病心肌梗死

2.1 Lp(a)与动脉粥样硬化 Lp(a)的生理功能尚不很清楚，其在冠心病中的作用机制也尚未完全阐明。Lp(a)通过内皮细胞吞饮作用进入动脉内膜，刺激平滑肌细胞增殖，并与动脉壁内的基质相互作用，辅助胆固醇参与泡沫细胞的形成，引起结缔组织增生，促使动脉壁增厚和变硬，随之结缔组织发生坏死，从而形成动脉粥样斑块。Sotirious等[9]的体外实验研究发现，Apo(a)是一种促炎分子，Lp(a)通过apo(a)直接与白细胞β2-整合蛋白MAC-1(β2-integrin Mac-1)相互作用，从而促进炎症细胞的聚集。Apo(a)作为单核细胞的黏附剂，Lp(a)与Apo(a)通过MAC-1促进单核细胞的转移，Lp(a)和Apo(a)不仅会调节白细胞的黏附，还可能会将这些炎症细胞吸引到动脉血管壁，从而导致动脉粥样硬化。这与Callow等[10]在转基因小鼠模型中证实的Lp(a)中的Apo(a)组分介导炎症细胞聚集的观点相一致。

Klesareva等[11]研究冠心病病人Lp(a)在不同浓度下的循环免疫复合物组成，在高Lp(a)浓度的冠心病病人血浆中，检测到含有Lp(a)循环免疫复合物；高浓度的Lp(a)自体抗体以及循环免疫复合物的存在表明，免疫因子导致了Lp(a)的高动脉血栓性，这说明Lp(a)参与动脉粥样硬化的病理机制可能与Lp(a)的免疫机制有关。Lp(a)与纤溶酶原高度同源，Lp(a)通过竞争性抑制纤溶酶，促进纤溶酶原激活物抑制剂的表达，减少纤溶酶的生成，灭活内皮相关的组织因子途径抑制物和促进组织因子介导的血栓形成。所以Lp(a)不仅是冠心病发生的危险因素，而且可能与血栓性疾病有关。

2.2 Lp(a)与心肌梗死 流行病学、孟德尔随机实验和基因组广泛关联研究为高Lp(a)浓度作为冠心病心肌梗死的危险因素提供了确凿证据[2]。

Lp(a)可在冠状动脉不稳定斑块破裂的基础上继发血栓形成，从而导致冠状动脉血管持续、完全闭塞，与心肌梗死密切相关。哥本哈根流行病学调查发现，Lp(a)水平升高与心肌梗死风险增加的关系是连续的，没有阈值，不依赖于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平和其他传统危险因素[12]。心肌梗死风险的增加与Lp(a)基因水平升高有关，随着Lp(a)水平的升高，与Lp(a)水平升高相关的KⅣ-2重复次数减少，心肌梗死风险增加。Cho 等[13]研究也证实了随着Lp(a)水平增加，心肌梗死的风险也增加。Goliasch等[14]研究发现血清中Lp(a)浓度的增加与早发心肌梗死风险的增加有关，指南建议在早发冠心病病人中筛查升高的Lp(a)。Afshar等[15]研究表明在Lp(a)浓度为140 mmol/L或以上的人群中，患急性心肌梗死的风险至少增加60%，将Lp(a)降至233 mmol/L以下可预防14例心肌梗死中的1例。Hikita等[16]的研究表明，急性心肌梗死病人血清Lp(a)水平与冠状动脉斑块数量和斑块形态有关，高Lp(a)水平的急性心肌梗死病人在原发性病变的坏死核心部位分布更大。Lp(a)水平越高的病人初始症状也越严重，血清Lp(a)水平升高与高Killip等级的急性心肌梗死病人1年内不良结局显著相关。

Patel等[17]研究表明，Lp(a)与TC和C反应蛋白(CRP)不同，在心肌梗死后7 d内没有表现出明显的变异性，在心肌梗死后7 d内进行的测量具有生理学意义。Andreaasen等[18]和Norma等[19]研究表明，Lp(a)升高延迟，在心肌梗死7 d后才开始上升。Mitsuda等[20]研究显示，急性心肌梗死后第7天Lp(a)水平可能与心肌损伤的范围有关。

有前瞻性研究表明Lp(a)可作为心肌梗死预后的独立预测因子[21]。Cai等[22]在慢性肾功能不全队列研究(CRIC)中发现，根据Lp(a)四分位数，急性心肌梗死患病率随着Lp(a)四分位数的增加而升高；Lp(a)的最高四分位与7.5年随访后急性心肌梗死(AMI)死亡的增加有关，并得出Lp(a)是AMI死亡的独立危险因素的结论。

3 总结与展望

目前尚未找到有效降低血清Lp(a)浓度的方法。通过改变饮食习惯、体育锻炼和戒烟等生活方式对降低Lp(a)无明显改变。通过他汀类或依折麦布来治疗，Lp(a)的血清浓度也无明显变化。Florentin等[23]研究指出在混合高脂血症病人中，左旋肉碱和辛伐他汀联合用药与辛伐他汀单药治疗对比，前者对高Lp(a)浓度的病人有降低作用。高剂量的烟酸可以降低Lp(a)的血清浓度，但在临床上只对部分病人有效。 Mirhatef等[24]研究指出，补充肉毒碱和辅酶Q10可能会降低那些对他汀治疗有抵抗力的血液透析病人的血清Lp(a)水平。Gaeta等[25]的临床研究评估指出，性激素可以降低Lp(a)的水平，如雄激素酯、替勃龙、单独口服雌激素或与孕激素结合均可降低血清Lp(a)水平，特别是对于绝经后妇女效果更为明显。多项研究表明托西珠单抗治疗类风湿关节炎(Ra)时Lp(a)水平下降[26-27]；Lp(a)可能受炎症的调节，Ueland等[28]的研究表明，白介素-6(IL-6)是急性冠脉综合征的一个主要参与者，AMI病人使用托西珠单抗短期抑制IL-6，但不影响Lp(a)水平。Shapiro等[29]的研究表明，PCSK9抑制剂通过降低Lp(a)浓度使主要心血管事件(包括心绞痛、急性心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭、冠心病、死亡等)、非致死性心肌梗死事件风险显著降低，并且该临床获益是独立于低密度脂蛋白胆固醇水平降幅之外的；同时，Lp(a)基线水平越高，绝对下降幅度越大，可以给Lp(a)水平高的高危病人带来更多的获益。

Lp(a)是一种致病的脂蛋白[30]，血清Lp(a)水平与动脉粥样硬化相关，与冠心病心肌梗死相关。