从中医理论角度探讨寒气对胆固醇代谢的影响

心脑血管疾病是导致人类死亡的首位原因[1-2]，胆固醇水平升高是最重要的危险因素[3-4]，胆固醇假说已升级为胆固醇原则[5]。虽然他汀类药物和新型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)抑制剂具有强大的降脂效应，但前者的不良反应和后者的昂贵价格限制了其临床应用，新型降胆固醇药物研发一直是医学界最关注的研究领域之一。

大量研究发现，寒气(冷暴露)可以显著影响胆固醇代谢，但出现了两种截然相反的研究结果。一部分研究发现，寒气可以激活脂肪组织解偶联蛋白1(UCP1)依赖性脂解[6-7]，这一脂肪活化过程可以显著降低血清胆固醇水平[8]。而另外一部分研究发现，寒气暴露可以升高血清胆固醇水平[9]。本课题组研究发现，对于C57BL/6J小鼠，4周持续寒气暴露(4 ℃)可使总胆固醇(TC)水平降低30%，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低63%；而对于载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠，4周持续寒气暴露(4 ℃)可使TC水平升高20%，LDL-C水平升高25%。寒气对胆固醇代谢的影响为何会出现两种截然不同的效应，现从中医理论角度进行分析。

1 中医认为高脂血症属“浊邪”范畴

中医学中没有“高脂血症”的概念，但对类似高脂血症的认识最早可溯源至《黄帝内经》的“膏脂学说”[10]，中医认为其发生与“浊邪”密切相关，属于“浊毒”“脂浊”“血浊”“湿浊”等范畴。杨克雅等[11]提出高脂血症从“浊毒”论治的思路，认为该病的发生由“浊邪”久积蕴毒所致。李翌萌等[12]认为“脂浊”是高脂血症的主要病机，当用升清降浊法治疗。王新陆教授在《脑病辨证》中提出“血浊”的概念，认为高脂血症是血中弥漫之浊气[13]。“湿浊”是高脂血症的主要病机，“诸湿肿满，皆属于脾”(《素问·至真要大论》) ，脾失健运，多生湿气；《温病条辨》云：“湿久浊凝”，湿、浊相合，导致血脉清浊相杂，逐渐形成脉府之血浑浊不清的状态，即为高脂血症。浊毒、脂浊、血浊、湿浊均为浊邪，现代中医药治疗原发性高脂血症多从浊邪入手，显示出一定的潜力。

2 “寒气”为六气之一

作为中医学理论的核心内容之一，“寒”具有丰富的内涵，广泛涉及自然、人体、疾病、治法、药性等方面。自然范畴之“寒”指“六气”之“寒气”，为冬令主气，如风、雨、雪、霜皆携寒气。针对正常机体与非正常机体而言，“寒气”又可分为生理之寒气与病理之寒气。当人体正气充实，感受到正常的自然之寒气，身体并不会产生疾病，即《黄帝内经·灵枢·百病始生》中所说“两实相得，众人肉坚”。然而当素体虚弱、恰逢寒气，或寒气太过、伤人致病时，此时的寒气即为寒邪，成为了致病的外部因素。正如《黄帝内经·灵枢·百病始生》中所说“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人”，“两虚相得，乃克其形”。

3 生理情况下，“寒极生热、热气生清”

《黄帝内经·素问·阴阳应象大论》记载：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也”。阴阳作为中医特有的思维方法，被广泛用来阐释人体的生命活动、疾病的发生原因和病理变化，并用以指导疾病的诊治。现以阴阳转化和阴阳消长为理论基础分析寒气对胆固醇代谢的影响。

阴阳转化指事物的总体属性，在一定条件下可以向其相反的方向转化，即属阳的事物可以转化为属阴的事物，属阴的事物可以转化为属阳的事物[14]。《黄帝内经·素问》中以“重阴必阳，重阳必阴”“寒极生热，热极生寒”和“物生谓之化，物极谓之变”来阐释阴阳转化的机制。寒气属阴，当其作用于正常人体时，人体则会调动正气，抵抗寒冷，从而产生热量，出现“寒极生热”的情况。阴阳消长则指对立互根的阴阳双方处于不断增长和消减的变化之中，是阴阳双方维持自和与平衡状态的另一种形式[14]。当遇到属阴的寒气时，人体则阳长阴消，增强人体中的正气，自发地去中和外来的寒气，反之亦然。

《黄帝内经·素问·阴阳应象大论》记载：“寒气生浊，热气生清”。当人体感受外界适度的寒气时，正常机体则产生正气，正气通过燃烧膏脂产生热量，“热气升散，故生清阳”(张介宾注)。一个正常的机体接受外界的刺激，只要外界刺激在一定的调控范围内，机体均可以自发地进行调节，以与外界环境相适应，即天人相应。《淮南子·论训》中记载：“天地之气，莫大于和。和者，阴阳调”。正常机体处于一种阴平阳秘的状态，阴阳自和乃是阴阳的本性，是阴阳双方自动地向最佳状态发展和运动，是维持事物或现象协调发展的内在机制[14]。已有足够的证据表明，持续寒气暴露状态下，正常小鼠体内温度升高[15]。寒气作用于胆固醇代谢正常的C57BL/6J小鼠，小鼠为抵御寒冷，调动脂质代谢，产生热量，所以血清胆固醇下降，这一过程和中医“寒极生热……热气生清”的理论极其相似。中医认为，寒气为六气之一，作用于正常人体，机体会调动正气，抵抗寒冷，从而产生热量，即“寒极生热”；而热量会化除浊气(如高血脂)、生发清气，即“热气生清”。

4 病理情况下，“寒气生浊”

《黄帝内经》：“一阴一阳之谓道，偏阴偏阳之谓疾”。如果机体阴阳不调、气血不充，寒气亦可伤人致病，此时寒气已转变为寒邪。一方面，由于寒性凝滞、收引的特性，“血得寒则凝”，导致气血运行不畅，“痰浊”由生，正如唐容川《血证论》所载：“血不利则水生，水不利则生痰”。另一方面，寒气亦可遏阻阳气，使其温煦蒸化功能失司，导致津液凝结而成湿浊，正如《黄帝内经·素问·阴阳应象大论》所说：“寒气生浊”。

对于ApoE-/-小鼠，因机体胆固醇代谢缺陷，寒气作用于ApoE-/-小鼠，不但不能降低血清胆固醇水平，反而使小鼠体内阳气遏制，津液凝结成湿浊，导致胆固醇升高，此时寒气已成寒邪。

5 寒气影响胆固醇代谢有望成为调脂药物研发的新策略

基于以上中医理论，认为寒气暴露对胆固醇代谢的影响，关键取决于机体内胆固醇代谢通路是否正常，即中医所谓“正气是否充足”。如果机体胆固醇代谢通路正常，寒气暴露可以降低胆固醇水平，即中医所谓“寒气生浊，热气生清”；如果机体胆固醇代谢通路异常，寒气即可转变为寒邪，导致血清胆固醇水平升高，即中医所谓“寒气生浊”。中医认为，寒气为六气之一，深入研究寒气暴露影响血脂代谢的机制，有助于部分解释中医“寒极生热，热极生寒，寒气生浊，热气生清”的科学内涵，推动中医病因学研究发展。

另一方面，本课题组研究发现，持续4 ℃寒气暴露4周和8周，均可激活小鼠肩胛棕色脂肪组织(BAT)，并使腹股沟皮下白色脂肪组织(WAT)棕色化，转化成棕色样脂肪组织(BRITE)。这一脂解过程可导致C57BL/6J小鼠血清LDL-C水平分别下降63%(4周)和48%(8周)。这个LDL-C下降幅度与中等剂量他汀降低LDL-C的作用(25%～50%)相当[16]，如果能够阐明其机制，有可能为新型降脂药研发奠定基础。