肠道微生物对帕金森病影响机制的研究进展

朱娅敏 张彦

帕金森病(Parkinson disease，PD)是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的全球第二大神经退行性疾病。据统计，全球现有约580万PD患者，而我国患病人数约为260万，居世界第一[1]。PD的发病机制目前仍不明确，普遍认为可能与黑质中多巴胺能神经元缺失、环境、老化、遗传等因素有关。大量研究证实肠道微生物可能与多发性硬化、癫痫、PD、AD、抑郁等中枢神经系统疾病有关[2]。近年来研究发现许多胃肠道功能障碍如体重减轻、胃轻瘫、便秘和排便功能障碍等都与PD有关[3]，某些PD相关的运动症状与肠道菌群有关。现就肠道微生物对PD影响机制的研究进展做一综述。

1 肠道菌群与PD的相关性

目前对肠道菌群的组成和动态的了解越来越清楚，肠道微生物包括几百种菌属，可大致分为拟杆菌门和厚壁菌门。肠道细菌种群在肠道不同部位密度不同，在空肠和回肠前端约为102～103CFU/g，回肠末端约107～108CFU/g，升结肠内约1011～1012CFU/g[4]。多项研究表明，肠道菌群及其代谢产物与PD存在紧密联系。

1.1 胃肠道症状一般情况下PD患者出现运动症状前即已经出现胃肠道症状，最常见的为便秘。PD患者便秘发生率为61.4%，其中24.5%的PD患者便秘发生于运动症状出现前。先出现便秘症状的PD患者发病年龄较大，病程较长，运动症状和非运动症状较严重，如认知差、失眠、疲劳、冷漠，自主神经症状较严重[5]。Tan等[6]研究发现，25.3%的PD患者小肠细菌过度生长，并与腹胀、胀气和吸收不良以及更严重的运动波动有关。Perez-Pardo等[7]研究发现，无论是口服还是纹状体内注射途径给予小鼠鱼藤酮，均可使小鼠出现类似PD的运动功能缺失、多巴胺能细胞丢失、肠道转运延迟、炎性反应以及α-突触核蛋白(α-syn蛋白)在结肠中的积聚；含有尿苷和鱼油二十二碳六烯酸(DHA)的饮食可预防鱼藤酮诱导的运动和胃肠道功能障碍，表明饮食干预对PD的运动症状和非运动症状的预防有一定作用。

1.2 肠道微生物群变化PD患者感染幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)与运动症状严重程度有关。应小卫等[8]研究结果显示，PD患者Hp感染率为83.53%，而非PD患者仅为60.00%，Hp感染可加重患者的运动并发症程度和氧化应激状态。Hopfner等[9]通过16S rRNA基因测序分析了德国北部29例PD患者和29例对照组的肠道微生物群，结果显示两组间细菌门水平的丰度和Alpha多样性比较无统计学差异，PD患者乳酸杆菌、Barnesiellaceae(科)、肠球菌科等科菌数量显著增加。Qian等[10]对45例中国PD患者及其健康配偶的粪便微生物群落进行研究发现，PD患者和健康对照组粪便微生物群的结构和丰富程度不同，经调整年龄、性别、体重指数、便秘等因素后，PD患者粪便中富含梭菌属、水杆菌属、霍尔德曼氏菌属、鞘氨醇单胞菌、梭菌属、丁酸杆菌、厌氧菌；此外，大肠杆菌属/志贺杆菌属与病程呈负相关；在非运动症状中，丁曲霉属和梭菌属与认知障碍有关。李春晓[11]对长春市地区51例PD患者和49名健康对照者进行粪便微生物种类分析发现，PD患者中肠黏膜黏液层降解导致肠道通透性升高和促炎的细菌〔如艾克曼菌属(Akkermansia)和普氏菌属(Prevotella_copri)〕增多，而产生保护性神经递质的有益细菌〔如乳酸杆菌目(Lactobacillaceae)、拟杆菌目(Bacteroidales)〕减少。有研究对51例PD患者的情绪-情感状态进行检测发现，大多数受试者表现出一定的焦虑和抑郁，有焦虑症状患者与无焦虑症状患者相比具有更高的克拉维酸梭菌丰度，中度抑郁患者比无抑郁或轻度抑郁者具有更高的小克里斯滕森氏菌、双孢梭菌和戊酸杆菌丰度[12]。针对PD动物模型的研究亦发现存在肠道微生物失调。例如，MPTP诱导的PD小鼠粪便中厚壁菌门和厚菌门减少，而变形杆菌门、尿杆菌目(Turicibacterales)和肠杆菌目(Enterobacteriales)数量增加，粪便短链脂肪酸(SCFAs)水平增加[13]。

2 肠道微生物对PD作用的可能机制

2.1 微生物-脑-肠轴对PD的影响目前认为PD的病因是黑质纹状体系统多巴胺能神经元缺失所致，其中α-syn蛋白异常聚集与PD发病直接相关[14]。Braak等[15]采用免疫细胞化学方法对5例PD患者尸检发现，胃黏膜下神经丛中存在路易小体和α-syn蛋白的包涵体。α-syn蛋白错误折叠和聚集，随后可能通过迷走神经逆向传播至大脑。有学者对62例患者117份胃肠道组织样本(包括胃、十二指肠和结肠)和161名对照者的161份样本进行检测，其中7例患者的12次活检结果显示α-syn蛋白积累在黏膜和黏膜下神经纤维，且这种现象可出现于患者发生运动症状前8年，表明胃肠道的α-syn蛋白积累可用于PD的临床诊断[16]。

2.2 肠道微生物促进神经炎性反应Kang等通过研究无菌小鼠和常规小鼠来确定高氨血症和全身炎性反应对肝硬化患者神经炎性反应的作用发现，与常规对照组相比，常规肝硬化小鼠存在明显的肠道菌群失调和全身炎性反应，并伴有血清氨升高；此外，系统/神经炎性反应、肠道菌群和血氨之间存在明确联系，血氨与神经炎性反应及神经胶质活化指标呈正相关；脑内炎性反应因子与血清细胞因子有关；葡萄球菌科、乳酸菌科和链球菌科的丰度与肠道原生微生物呈负相关。自身细菌和拟杆菌科的丰度与全身炎性反应和小脑炎性反应呈负相关，而肠杆菌科的丰度与小脑炎性反应呈正相关，表明肠道微生物群的变化促进了肝硬化动物神经炎性反应和全身炎性反应的发展[17]。

肠道微生物的代谢物SCFAs是肠道菌群的重要代谢产物，可间接影响小胶质细胞的成熟和功能。Sampson等研究表明，给予小鼠乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的混合物喂养可明显恢复其粪便SCFAs浓度，且在小鼠大脑区域内(即脉络丛和黑质)发现小胶质细胞活性增加的形态学特征，SCFAs加速了体内α-syn蛋白的聚集[18]。

2.3 内分泌机制PD患者的多种症状受到多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)等神经递质的影响[19-20]。肠道微生物可以产生、合成包括多巴胺、去甲肾上腺素、血清素或GABA等神经递质[21]。Williams等在培养肠道厚壁梭菌孢子菌实验中意外观察到一种产孢梭状芽孢梭菌能够将色氨酸(Trp)脱羧为色氨，并分离出 Trp脱羧酶，表明肠道细菌参与了色氨酸的代谢，而降低血浆色氨酸水平将减少大脑中血清素的产生[19]。

血清素(5-羟色胺，5-HT)是胃肠道中重要的神经递质和旁分泌信使，主要通过作用于5-HT3和5-HT4受体调节肠道分泌。Bhattarai等[22]研究人类肠道微生物群是否影响宿主5-HT的分泌和5-HT受体表达时发现，宿主对5-HT的分泌反应可能通过肠道微生物群调节，上皮细胞5-HT受体可能是肠道微生物分泌物变化的调节因子。

3 通过肠道微生物治疗PD的可能性

PD患者肠神经系统的α-syn蛋白的沉积、肠道通透性增加、氧化应激和炎性反应通常出现于运动症状发生之前。如果能与已建立的可靠的神经影像学技术或行为指标相关联，肠道微生物可作为可靠的早期诊断PD生物标志物。

Barichella等用益生菌和益生元治疗PD患者便秘，结果显示饮用含有益生菌和益生元发酵牛奶可使患者排便次数增加[23]。Cassani等对40例PD便秘患者服用含干酪乳杆菌的发酵乳饮料，结果显示患者排便次数增加，腹痛和不完全排空感减少，表明有规律地摄入益生菌可改善PD患者的大便硬度和排便习惯[24]。

粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)也是近来治疗肠道菌群失调的一种方法，在PD、多发性硬化、肌阵挛肌张力障碍、慢性疲劳综合征和特发性血小板减少性紫癜所致的肠道菌群失调中显示出良好的疗效[25]。Sun等[13]研究发现，FMT可减轻PD小鼠肠道微生物失调，降低粪便SCFAs水平，增加PD小鼠纹状体多巴胺和5-HT水平，降低黑质小胶质细胞和星形胶质细胞活性，降低肠和脑中TLR4/TNF-α信号通路表达，表明FMT通过抑制神经炎性反应和降低TLR4/TNF-α信号发挥保护作用。

综上所述，PD患者通常存在胃肠道症状，而肠道微生物通过脑-肠轴影响神经系统调节。肠道微生物对神经系统的调节机制包括迷走神经途径、免疫系统和神经内分泌机制等。肠道菌群是否可作为PD早期诊断的标志物正在研究中，未来FMT和益生菌调节肠道菌群可能成为治疗或辅助治疗PD的一种手段。