颅内静脉窦血栓的病因及治疗策略的研究进展

沈 静综述，南光贤审校

颅内静脉系统是一种较少见的血栓形成部位，在年轻人中发病率较高。近年来由于神经放射学技术的进步，该病的发病率较过去几十年有所增加。由于临床症状的广泛性和迟发性，经常容易被忽视或延误，故早期诊断尤为重要，因为早期抗凝可以在不增加颅内出血风险的情况下降低致死率和致残率。近年来随着神经介入治疗的迅猛发展，对于应用抗凝治疗或出现新的或恶化的脑出血(ICH)的患者，血管内治疗成为一种有效的治疗方案。笔者就颅内静脉窦血栓(cerebral venous sinus thrombosis,CVST)的病因及最新治疗策略予以综述。

1 颅内静脉窦血栓的病因

与任何血栓形成一样，CVST具有多因素病因学。85%的患者至少确定了一个危险因素;50%的CVST是由两个及以上危险因素相互作用触发形成的，少数病例是特发性的[1]。

1.1 感染性 在抗生素出现之前，感染曾是引起CVST的主要原因，海绵窦是感染性CVST最常累及的硬脑膜窦，通常伴随副鼻窦感染、牙脓肿、中耳炎和眼眶感染[2]。感染性因素作为颅内静脉窦血栓的可能病因在儿童中较常见，近一半的患儿在诊断为颅内静脉窦血栓前曾有近期感染史[3]。感染相关/感染性颅内静脉窦血栓的发生率随着广泛使用抗生素后显著下降[4]。

1.2 性别相关性 最近的一项病例对照研究显示，使用口服避孕药的女性多存在体重超重和肥胖，并以剂量依赖性的方式增加了罹患CVST风险，并达30倍[5]。口服避孕药导致CVST风险增高主要归因于其中雌激素的含量[6]。怀孕或产褥期CVST患病率是正常时期的5倍，每10万例分娩中发生12例[7]。

1.3 肿瘤及自身免疫性 大约7%的CVST患者伴有实体瘤(脑癌或非脑癌)或血液肿瘤[8]，在最近的一项病例对照研究中发现，在594名CVST患者中，癌症患病率为8.9%，风险增加了近5倍(OR=4.86,95% CI:3.46～6.81)[9]。另外的全身系统性因素常见是血管炎,尤其是白塞氏病,发病率为每1000例中出现3例CVST[10]。然而，关于系统性红斑狼疮和肾病综合征的资料很少[11]。因此，在CVST患者中怀疑和适当地考虑这些疾病。

1.4 遗传性 遗传性血栓形成异常，较少见。主要为Ⅴ因子突变后编码的蛋白可抵抗活化的蛋白C对它的降解，使蛋白C失去抗凝血作用。其次，为蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ等抗凝血因子的先天缺乏。最近一项包括23个队列和33个病例对照研究的荟萃分析报告了CVST凝血酶原多态性的可靠风险评估(OR=6.05,95%CI4.12～8.90)和FV莱顿(OR=2.89,95%CI2.10～3.97)，蛋白C(OR=8.35,95%CI2.61～26.67)和蛋白S(OR=6.45,95%CI1.89～22.03)[12]。由于CVST的罕见性，无论是与血栓性血友病的关系，还是与血栓性血友病检测的相关性，都没有像深静脉血栓(DVT)或肺动脉栓塞(PE)那样被广泛研究，因此，指南建议不要求对CVST进行常规遗传学检测[13]。

1.5 其他 Ashrafzadeh[14]等人报道过1例5岁女孩，没有任何血栓性的迹象，只有轻微的脱水和发烧，但出现头痛、呕吐症状，MRV证实上矢状窦、直窦和横窦腔血流减少，符合CSVT的诊断。脱水高凝状态也是CVST的一个重要病因，尤其见于儿童。另外，近年来，越来越多外伤后出现静脉窦血栓。据报道，在所有颅骨骨折病例中，静脉窦血栓的发生率高达7%[15]。尽管大多数外伤性静脉窦血栓形成与颅骨骨折有关，但主要原因也可能是由于外部血肿压迫静脉窦或没有任何上覆的颅骨骨折导致静脉窦血栓的发生[16]。静脉窦狭窄也是导致CVST的一重要病因，关于静脉系统流出道受阻的病理生理研究,一项以CT 血管成像为基础的研究表明,普通人群单侧静脉窦狭窄或发育不全的发生率为 33%,双侧横窦狭窄率为 5%,单侧横窦狭窄合并对侧发育不全发生率为 1%[17]。

2 静脉窦血栓的治疗策略

抗凝治疗是CVST最常见的治疗方法。目前临床上常用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素和维生素K拮抗剂如华法林以及新型抗凝药如利伐沙班、达比加群酯等。大多数患者抗凝后预后良好，但部分严重CVST患者病情进一步恶化，可选择血管内治疗。对于感染性静脉窦血栓，则需要抗感染治疗。另外，对于颅内静脉窦血栓合并癫痫及较大的颅内血肿、颅内压增高等并发症可适当给予对症及外科手术治疗。

2.1 抗感染治疗 感染性静脉窦血栓，应尽早、足量、长程使用敏感抗生素治疗，在未查明致病菌前宜多种抗生素联合或使用广谱抗生素治疗。疗程宜长，一般2～3个月，或在局部和全身症状消失后再继续用药2～4 w，以有效控制感染、防止复发。在抗生素应用的基础上，可行外科治疗彻底清除原发部位化脓病灶[18]。

2.2 抗凝治疗 ISCVT和以前的随机对照临床试验描述静滴普通肝素或皮下注射低分子肝素(LMWH)是急性CVST治疗的选择[19]。CVST的潜在原因以及相关的体征和症状可能会对启动该疗法的时间提出疑问。复杂的临床情况可能妨碍立即开始抗凝治疗。例如，需要或正在接受手术干预、外伤或出现脑出血的患者都对早期抗凝治疗表示担忧[20]。系统回顾了两项随机对照试验，共有79名患者，结果显示在颅内静脉窦血栓形成的背景下，肝素治疗是安全的，没有出现有症状的脑出血的报告[21]。初次发病后4 d开始抗凝治疗效果良好，影像学研究显示颅内出血逐渐消退[22]。

2.3 常见抗凝药物的选择 普通肝素:肝素问世已近百年，广泛存在于动物肺、肠粘膜、血管壁等组织中，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，是一种硫酸根取代的黏多糖[23]。普通肝素(unfractionated heparin,UFH)是由多糖交替连接而成的多聚体，呈强酸性，在体内外均有抗凝作用。但UFH治疗窗窄，药代学和药效学在不同个体之间存在差异性[24]， 且抗凝过度可致出血，抗凝不足又会引发血栓形成，现临床上已逐渐被低分子肝素所取代。低分子肝素:低分子肝素是由普通肝素经降解得到的分子量较小的肝素片断，其平均分子量为4000～6000 kD，而普通肝素为15000 kD[25]。 与普通肝素相比，低分子肝素具有更高的抗Xa/抗Ⅱ比值(普通肝素为1∶1，低分子肝素为 1.5～ 4∶1)，从而有更强的抗血栓效果，较弱的抗凝血效果，大大降低了出血的危险。一项多中心、多国家的大型研究发现，接受低分子肝素治疗的CVST患者6个月后功能恢复较好，低分子肝素治疗的患者较少新发颅内出血(调整OR=0.29,CI0.07～1.3)[26]，低分子肝素的给药途径大部分为皮下注射，影响了其使用，不利于需要长期抗凝治疗的患者。欧洲脑卒中组织及欧洲神经学会脑静脉血栓形成分会推荐CVST患者常在急性期皮下注射低分子肝素，后期使用口服抗凝药，抗凝时间常为3～12 m[27]。

2.4 口服抗凝药物 华法林:华法林是环氧化物还原酶抑制剂，也称为维生素K拮抗剂，是目前应用最广泛的口服抗凝药物，用于治疗和预防与房颤、人工心脏瓣膜相关的血栓栓塞性表现、骨科手术、血管血栓形成史[28]。华法林的抗血栓作用有赖于凝血酶原因子Ⅱ的明显下降，其半衰期约为 72 h，因此口服华法林真正起作用至少需要3 d，此时体内原有的凝血酶原因子Ⅱ水平才会明显减低，华法林给药后24 h以内 INR 就可以升高，但是抗凝血作用的峰值(预防血栓)可能延长为 72～96 h，急性抗凝(如急性肺栓塞患者)应首先使用肝素或者低分子肝素，二者交叉至少4 d，维持 INR于治疗范围2 d以上后才可停用肝素类药物[29]。华法林在临床治疗中的个体差异大，治疗指数较低，容易受到药物、疾病及饮食的干扰和影响[30]。 随着新型口服抗凝药物的出现，临床上在抗凝治疗领域上逐渐被代替。利伐沙班、达比加群酯:利伐沙班是一种经批准用于静脉血栓栓塞和非瓣膜性房颤的Xa因子直接抑制剂，半衰期为7～11 h，口服生物利用度高(80%)，部分由肾脏排泄(66%)。Geisbusch等人[31]72研究了16例CVST患者，7例服用利伐沙班，9例服用类似华法林的维生素K拮抗剂，研究人员发现，接受利伐沙班治疗的患者生存情况良好(生存率93.8%)。虽然这些研究表明利伐沙班在治疗和预防血栓栓塞性疾病方面是有效的，但它也增加出血风险[32]。

达比加群酯是一种口服、直接的凝血酶抑制剂，对预防血栓复发有重要作用。它不经过细胞色素P450(CYP)系统代谢，迅速起效[33]。生物利用度为6%～7%，在1.5 h药物浓度达高峰，达比加群酯的排泄主要通过肾脏(80%)，肾功能正常的健康人的半衰期为12～17 h[33]。 Hon等人[34]进行的一个小型病例研究测试了达比加群酯治疗2例CVST患者，这2例患者给予低分子肝素2 w，然后给予达比加群酯6个月 2/d，每次110 mg。2例均于6 m后进行MRI检查发现血凝块完全消退，MRV显示静脉血流恢复正常。然而，对于75岁以上或有肾功能损害(即肌酐清除率<30 ml/min)的患者服用达比加群酯可增加出血风险[33]。

2.5 血管内治疗 积极早期行抗凝治疗已成为CVST的一线治疗方案，但仍无法避免少数患者颅内静脉血栓进展，无法溶解，导致颅内高压、神经功能缺损甚至昏迷，对这些患者应采取更积极的治疗手段。在常规抗凝治疗无效的情况下，尤其是在长段硬脑膜窦血栓形成时，血管内治疗被认为是一种挽救性治疗。

2.5.1 局部溶栓 一些小规模病例研究表明，局部溶栓治疗在快速开通静脉窦血栓和逆转神经功能缺损方面相对安全有效。局部静脉窦内溶栓是通过将溶栓药物注入闭塞的窦内，并采用机械血栓切除术尽早使窦腔再通来溶解血栓。尿激酶和重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)是常用的溶栓药物。目前，对于既往颅内出血患者及存在较大的血肿扩大或再出血风险的患者，是否应进行溶栓治疗存在较大争议[35]。 然而，通过对文献资料的分析，我们发现44例(2%)既往有颅内出血的患者中仅有1例发生局部溶栓后再出血。这提示局部溶栓治疗对于有出血病史的患者是相对安全的。在溶栓药物的剂量上，Coutinho等人[36]建议尿激酶的初始剂量为10～60万U，后续24 h连续输注剂量为8～12万U/h，关于rt-PA，他们建议初始剂量1～5 mg，后续24 h连续输注的剂量为1～2 mg/h,从本研究纳入的文献中，对于术中溶栓药物的起始剂量，尿激酶输注的总剂量15～75万U，rt-PA输注的总剂量为2～120 mg,对于后续24 h的溶栓药物的剂量，尿激酶为9600 U～3840000 U，rt-PA为3～72 mg，输注的时间为4～120 h。然而，目前尚未确定局部溶栓治疗的最佳剂量和时间。

2.5.2 机械取栓 经静脉血管内再通术是一种高效开通颅内静脉窦急性血栓治疗手段，快速恢复大脑静脉血流动力学，并在最短的时间内使颅内压恢复正常水平，从而预防该病所致颅内压增高、大面积血肿形成、脑疝的可能性的发生。血管内治疗的多中心经验发现具有颅内高压的CVST，在全身溶栓没有良好结果的情况下，可使用多种取栓系统，例如Stents Retrievers，Solitaire FR(Covidien，Irvine，California，USA)和Trevo(Stryker，Kalamazoo，Michigan，USA)，以及用于缺血性脑血管疾病中的血栓抽吸导管，例如Penumbra导管(Penumbra Inc.，Alameda，California，USA)，具有手动抽吸或Penumbra泵。38%的病例血流量完全恢复，但死亡率也很高，占27%。目前正在进行一项多中心随机临床试验，比较抗凝治疗与血管内机械取栓和抽吸治疗的疗效[37]。如今，在系统抗凝治疗失败的情况下，机械取栓可能是一种可供选择的治疗手段。未来仍需要行大规模、多中心的随机对照试验研究来提供在此种情况下使用支架的有意义的疗效评估。

2.6 其他治疗

2.6.1 抗癫痫治疗 与颅内动脉阻塞相比，部分性和全面性癫痫发作在CVST中更为常见，急性癫痫发作(ASS)约35%～50%的患者会出现，围产期CVST发生率较高(76%)，Price等[38]所指出的，目前没有关于CVST癫痫发作的一级或二级预防的良好设计的随机对照试验，也没有确凿证据证明预防性使用抗癫痫药物(AEDs)预防癫痫发作的有效性。 因此，关于CVST患者的抗癫痫治疗的时间、类型、剂量和持续时间的决策通常是个体化的。

2.6.2 控制颅内高压 如果出现继发于颅内压升高的症状，如孤立的颅内高压(非出血性)引起头痛和视力受损，可以使用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺以降低脑脊液的产生，尽管这种治疗的证据有限[27]。

2.6.3 外科手术治疗 对于有临床或影像学证据显示即将发生脑疝的患者，可进行去骨瓣减压手术，以防止病情进一步恶化[11]。

3 展 望

CVST曾被认为是一种罕见且致命的疾病，目前该病的预后较以前明显改善，主要得益于临床医师的对于疾病认识的提高和神经放射线学技术的进步，从而能够早期诊断和治疗。尽管目前抗凝是主要治疗方法，但对于一些疾病迅速恶化的患者可能需要进行神经外科干预治疗，包括减压性颅骨切除术，暂时或永久性分流术，以及必要的血管内治疗，尽可能降低CVST的致死和致残率。神经科医生该如何选择最佳治疗方式，这个问题仍需大样本的临床对照试验去阐明。