小儿实体肿瘤介入治疗进展

王斌

儿童是祖国发展的希望，近年来，小儿肿瘤发病率越来越高，美国学者有报道称全美每年有超过12 000例儿童因罹患肿瘤而死亡[1-2]。小儿恶性肿瘤已经成为威胁我国儿童健康的重要疾病之一。相比成人肿瘤，小儿肿瘤的相关研究明显滞后。介入治疗是肿瘤的重要治疗方法之一，其在小儿肿瘤中的应用也越来越广泛。本文就介入治疗在小儿肿瘤中的最新研究进展进行综述。

一、小儿肿瘤的现状

从上世纪80年代开始，关于儿童肿瘤的相关报道越来越多，但多是针对血液肿瘤如白血病、淋巴瘤等相关的研究，对小儿实体肿瘤的相关研究明显滞后。小儿实体肿瘤以神经系统肿瘤的比例较高，其他实体肿瘤主要为骨肿瘤、肾脏、肝脏等相关肿瘤[3]。

儿童神经系统肿瘤主要包括髓母细胞瘤、室管膜瘤、胶质瘤等。髓母细胞瘤是好发于儿童的颅内恶性肿瘤，其是中枢神经系统恶性程度最高的神经上皮肿瘤之一，占儿童颅内肿瘤的80%，其病程较短，主要临床症状以小脑病变症状为主，主要表现为头晕头痛、恶心呕吐以及共济失调等。临床上目前治疗该疾病主要通过手术治疗以及术后放化疗为主，通过联合治疗患者的5年生存率明显提高[4]。恶性胶质瘤发病率占脑肿瘤的七成以上，其发病率较高，且预后较差，治疗以手术治疗为主，但术后复发率高。目前只能通过手术结合放化疗，从而延长患儿生存期[5-7]。

小儿骨肿瘤中最常见的恶性肿瘤为骨肉瘤，其为骨质中的间充质干细胞恶性增殖引起，骨肉瘤发病率占骨肿瘤的1/4左右，其在骨恶性肿瘤的发病率中排位较前，黄种人发病率低于其他人种[8]。骨肉瘤的典型临床症状为分布非常弥散的疼痛，不限于骨肉瘤的好发部位，能够侵犯全身骨髓，多位于长骨，儿童骨肉瘤的恶性程度极高，预后很差[9]。

小儿肝脏肿瘤占小儿实体肿瘤的1%~2%，常见的小儿肝脏肿瘤有肝母细胞瘤、肝未分化型肉瘤、肝内血管内皮细胞瘤、干细胞癌等[10]。小儿肝脏的恶性肿瘤大部分恶性程度较高，男性居多。其发病原因仍旧不明确，手术治疗通常为肝脏肿瘤的首选，但小儿肝癌手术难度大、预后较差，手术前早期化疗能够提高治疗效果；小儿肾癌虽在肾癌中占的比例不大，约7%左右，但其预后较成人肿瘤好，长期生存率比成年人肾癌高30%左右，主要的病理类型为乳头状腺癌、透明细胞癌、颗粒细胞癌等[11]。

尤文肉瘤是一类细胞肿瘤的统称，其包括骨尤文肉瘤、原始神经外胚叶肿瘤、Askin瘤等。儿童发病比例高，经典的影像学表现是“洋葱皮样改变”；其治疗主要以化疗为主，如有手术可能，也可手术与化疗联合治疗，联合治疗后患儿的预后要明显好于非联合治疗组[12]。横纹肌肉瘤和非横纹肌肉瘤也有报道，其是一种间叶组织来源的恶性肿瘤，在幼儿中虽然发病比例不高，但恶性程度较高，据报道在美国该病的发病率为0.4/10万；其病因目前尚不明确，患者常以疼痛为首发症状，偶有患者以无痛肿块为主，皮温会升高。转移后会引起相应部位的症状，转移方式通常为血行转移[13]。

二、介入治疗在肿瘤治疗中的应用

动脉化疗栓塞术（TACE）和动脉灌注化疗（TAI或IAC）是介入治疗的两个主要方法。TACE具有创伤小、易于操作、预后较好、手术速度快等特点。其操作原理是将能够导致栓塞的栓塞剂包括各种化学和物理制剂等，注入癌组织，从而抑制肿瘤生长，同时也可以为外科手术做准备。针对肿瘤化疗的TACE，能够提高局部组织的药物浓度、阻断肿瘤的血液供应[14]。

TACE常用于肝细胞癌（HCC）的治疗，是我国HCC患者最重要的治疗手段。其治疗原理基于肝脏及肝癌血管的解剖结构，通过导管经肝动脉直接在肝癌组织内滴注抗癌药物，提高局部药物浓度，达到治疗肿瘤、缓解症状、延长生命的目的[15]。肝癌介入治疗技术方法主要分为血管性介入和非血管性介入。肝动脉介入的常用方法包括：TAI、肝动脉栓塞术（TAE）及TACE。经肝静脉的介入手术主要包括腔静脉支架植入术、经颈静脉肝内门体静脉内支架分流术（TIPSS）。经胆道途径的介入手术包括：经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）和胆道支架植入术。经门静脉途径的介入手术因解剖原因，无法广泛应用。对于中晚期HCC无严重肝肾功能障碍患者，如不能够接受手术治疗，或者手术失败后复发均可行TACE治疗。但在肝癌的治疗中，TACE不仅能够影响癌组织本身，还能影响到正常的肝脏组织，致使部分患者会出现肝功能异常，肿癌组织本身太大的患者预后较差。部分患者由于高压注射导致误栓，有微转移的风险[16-17]。TAI的原理是通过导管将药物直接缓慢注射到病灶，进入肿瘤局部的药物浓度较静脉给药提高10倍左右，可以减少药物对其他脏器的毒副作用[18-19]。

随着技术水平的不断提高，新的介入手段不断推出，目前介入治疗联合局部消融术以及介入治疗联合放射治疗术，都已经在临床上逐渐推广，其中TACE联合局部消融的方法包括物理消融及化学消融方法。物理消融的来源包括微波、激光、超声、氩冷冻等。化学消融法主要是通过无水乙醇的脱水作用。TACE联合放射治疗主要使用γ射线、131I发射的β射线。介入治疗联合免疫学疗法、基因治疗、生物学疗法及中医中药疗法均已投入临床使用[20]。

三、小儿肿瘤的介入治疗

小儿肿瘤的发病年龄较小，早期的诊断，尽早的治疗，合理的治疗方案对于儿童肿瘤的治疗至关重要[21]。有研究对14例肾胚胎瘤患儿采用介入治疗，通过2次灌入化疗药物，如顺铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素等，4周后复查CT，发现病灶明显吸收，通过插管灌注化疗药物，药物的不良反应明显减少，患儿易于接受[22]。也有研究证明介入治疗能够提高肾胚胎瘤患儿的存活率[23]。也有其他报道称，肾母细胞瘤患儿接受介入治疗后，癌体明显减少，为下一步手术创造了条件，患儿预后较好[24-25]。

小儿原发性HCC发病迅速，早期即累及肝门和肝后下静脉，很多患儿无法进行手术治疗。而小儿肿瘤介入治疗应用最成熟的便是对HCC的治疗。Ogita等[26]报道2例肝母细胞瘤的患儿经介入给药后半月后，其甲胎蛋白（AFP）水平下降了一半，术后病理显示肿瘤几乎完全坏死，生存期明显延长。Kloeckner等[27]对96例无法行手术治疗的HCC患儿采用TACE治疗后，患儿的生存期明显长于未接受TACE治疗的患儿。Izaki等[28]比较了单纯化疗与化疗联合TAE在肝癌患儿中的疗效，结果发现单纯化疗和联合治疗均是安全有效的，但联合介入治疗组患儿的生存率为50%，明显高于单纯化疗患儿的生存率15.6%。

肝癌血管的自发性破裂是肝癌患者死亡的重要原因，其中大多数肝癌位于肝脏下缘，如果破裂出血只能紧急行肝叶切除术。如果早期行肝动脉栓塞术，就能够明显降低肝癌患儿自发性破裂的发生率[28]。有研究对无法行手术切除的肝细胞癌患儿行TAE联合经皮肝穿刺注射无水乙醇（PEI）治疗，发现患儿的3、5及7年生存率均明显提高，且该联合治疗后的存活率与手术后的存活率相当，可以改善患儿的长期存活率，提示TAE联合PEI是一种有效而且安全的治疗方案[29]。

介入治疗在小儿其他实体肿瘤中的应用报道较少，国内有研究报道在全身化疗无效的复发性小儿卵巢恶性增殖细胞瘤中应用TAI，通过导管将化疗药物灌注髂内动脉，使得患儿生存率明显提高[30]。

四、小儿肿瘤介入治疗的问题

动脉栓塞介入治疗的并发症主要为栓塞后综合征，主要临床表现有发热、疼痛、消化系统症状及肝功能异常等，一般给予对症处理后很快即可缓解。有报道研究称，其并发症的产生主要与栓塞剂的剂量有关[31]。而肝血管瘤介入治疗后严重的并发症主要是肝功能明显降低、肝脓肿以及肝内胆管损伤，预后较差。有分析报告认为其主要与化疗药物-平阳霉素以及胆道供血损伤有关；平阳霉素能够破坏血管内皮细胞的再生，从而诱导其坏死，但同时也有损伤胆管内皮细胞的可能性，进而导致严重并发症[32-33]。

在肾肿瘤以及膀胱肿瘤中，接受介入治疗能够减少手术创伤，术后预后较好，目前已经广泛应用。但有报道统计，泌尿系统介入治疗后常见的术后并发症有血尿、泌尿系感染、严重的消化道症状以及术后疼痛等。术中操作不当、损伤较大以及对治疗药物的耐受度差等，均可导致上述并发症的产生[34]。上述并发症同样存在于小儿泌尿系统肿瘤中。

虽然近年来小儿肿瘤的介入治疗在技术手段上越来越成熟，但介入治疗仍存在许多问题需要解决。有报道称，肝癌行介入治疗后有出现肝脓肿的风险，其发生率报道约为2.6%～3.3%，可能的原因是TACE术后肿瘤组织液化坏死，如有肠道菌群逆行进入胆管系统，就有可能形成肝脓肿；同时手术操作过程中的污染也可能是发生肝脓肿的重要原因之一[35]。近年来介入局部给药的疗法应用广泛，但同时带来了肿瘤的耐药性问题，多种治疗方法联合应用能够明显提高药物对耐药癌细胞的杀伤作用[36]。

目前虽然介入治疗已经广泛应用于肿瘤的治疗当中，但其仍有许多的不足需要克服，目前存在的问题主要集中在两个方面：一是介入治疗的适用范围，大多数的介入治疗主要针对肝细胞癌的治疗，其他类型的肿瘤应用非常有限，这可能与疾病本身的特点有关，且目前的诊疗技术手段还不够完善。二是介入治疗在小儿肿瘤的治疗中同样存在许多并发症，如何克服并预防并发症的发生，需要多方面的努力。目前介入治疗肿瘤的技术指南规范较少，且由于技术难度高，操作人员的水平良莠不齐。这些问题都需要长期努力完善才能逐渐克服。

5 总结

儿童常见的实体肿瘤以神经系统肿瘤最多，其次为肝脏、肾脏等。但神经系统肿瘤的介入治疗仍未广泛开展。接受介入治疗比例最高的肿瘤为肝细胞癌，介入治疗能够抑制癌组织的生长，联合治疗能够明显提高患者的生存期。但介入治疗小儿肿瘤仍存在许多问题，首先其应用面较窄，主要在肝癌患儿中应用较成熟，其次介入治疗的相关并发症也是其应用的难点。只要临床医师们在工作中继续努力，不断创新。相信在不久的未来，介入治疗能够成为更多小儿肿瘤患者新的治疗方案。