玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物相关并发症概述

曾子善 翁文庆

抗血管内皮生长因子药物主要包括贝伐单抗，雷珠单抗，阿柏西普跟康柏西普。贝伐单抗是VEGF单克隆抗体，雷珠单抗是贝伐单抗Fab片段，可高效阻断VEGF-A所有亚型，半衰期较贝伐单抗短，但是亲和力比贝伐单抗高。阿柏西普是一种融合蛋白，包含了VEGFR-1（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1）和VEGFR-2配体结合结构域，能高亲和力地结合VEGF所有亚型及胎盘生长因子，阻断作用更广[1]。康柏西普是我国自主研发的抗血管内皮生长因子药物，与阿柏西普相似，康柏西普是一种对所有VEGF同种型和胎盘生长因子具有高亲和力的重组融合蛋白[2]。以上药物均采用玻璃体腔内注射的给药方式。目前临床上多应用于湿性年龄相关性黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，视网膜静脉阻塞导致的黄斑水肿，新生血管性青光眼等疾病。随着药物的日益广泛使用，其相关并发症也日渐显露。现将近年来关于药物注射相关并发症概述如下。

1 干眼症

近期，由Seadon等[3]组织的一项课题研究了在进行玻璃体腔注药治疗中，反复使用聚维酮碘溶液消毒对眼表组织的影响，其结果表明多次接受玻璃体腔药物注射的患者反复使用聚维酮碘溶液消毒会造成更加严重的干眼，提醒临床医生应该重视其诱发的泪膜异常及角膜上皮损伤，以及由此而加重的患者干眼症状。

2 角膜相关并发症

由玻璃体腔的重复注射引起角膜相关并发症包括角膜上皮缺损，角膜水肿，角膜延迟愈合以及角膜缘功能不全。除此之外，Seray等[4]在2014年报道了注射雷珠单抗引起边缘性角膜炎的病例，而边缘性角膜炎是一种超敏反应，常见于慢性葡萄球菌性睑炎，其机制目前尚不清楚，他们猜想在注射雷珠单抗的过程中，雷珠单抗反流至眼表，从而与角膜上皮表达的VEGF-A引发超敏反应，不过也不能排除这个病例只是个巧合。

3 结膜下出血

Fasih等[5]在一年的随访研究中发现，玻璃体腔注射贝伐单抗的眼内并发症最多的是结膜下出血，发生率为23%，他们认为其原因最主要是由于操作技术，而不是药物本身。国内刘广峰等[6]回顾分析临床确诊的视网膜分支静脉阻塞继发非缺血性黄斑水肿患者50例（50眼），依据手术情况将患者分为2组,康柏西普组26例（26眼）患者接受按需治疗的玻璃体内注射,光凝组24例（24眼）患者接受标准的黄斑区格栅样光凝治疗黄斑水肿。康柏西普组首次注药后随访3个月，11眼行重复注射，随访期间50眼均未发生与药物、玻璃体内注射相关的全身不良反应，注射后出现局部球结膜下出血7眼（14%）。Lee等[7]在进行阿柏西普治疗息肉状脉络膜血管病变时，5.5%出现结膜下出血，低于上述两位研究结果，此外5.6%的患者出现干眼症，具体原因并没有分析。

4 眼内炎

Mozayan等[8]统计了1097名玻璃体腔注射贝伐单抗和571名注射雷珠单抗的患者，总结发现其中注射贝伐单抗的5名（0.46%）患者出现急性前葡萄膜炎，症状在2～24h内即出现，包含睫状充血和前房反应，有前房细胞和前房闪辉，无前房积脓和角膜后沉积物。给予每2h滴1%醋酸泼尼松龙，炎症得到迅速治疗，且没有最佳矫正视力损失。Rashaed等[9]报道了1例糖尿病黄斑水肿患者注射贝伐单抗后发生了感染性眼内炎，经过细菌培养为表皮葡萄球菌，另外Ali等[10]也报道了2例双眼接受贝伐单抗治疗引起的双眼急性眼内炎，经过培养，也为表皮葡萄球菌，因为每次玻璃体注射引起眼内炎的几率为1:1000～1：5233，而这次双眼发生眼内炎尚属首次，值得临床医生警惕。上述双眼眼内炎患者均诊断为糖尿病黄斑水肿，治疗药物均为头孢他啶和万古霉素，然而，1例视力明显提高，另外1例因视网膜坏死而没有提高视力。作者进一步分析发生感染性眼内炎的原因可能有两点，一是进针通道贯通了眼表和玻璃体，屏障遭到破坏，二是药物本身的理化性质所致。对于预防眼内炎，其认为做好前期预防工作很是关键。Williams等[11]回顾统计了注射贝伐单抗，雷珠单抗和阿柏西普3种药的非感染性玻璃体炎发生率和特征，分别为0.10%，0.02%，0.16%，几率普遍较低。卡方检验证明3种药物之间发生率是有差异的，病因可能与病例的集散有关，如贝伐单抗的发病率似乎是双峰的，其病例主要集中在2008～2009年，随着阿柏西普的使用，其病例逐渐减少，早期贝伐单抗的发病原因可能是化合物本身或者制造过程中潜在的污染。由于注射技术的学习曲线和对药物配备、运输、储存的监督较少，发病率集中在贝伐单抗配置和使用的早期阶段。发病的13例（0.16%）注射阿柏西普患者中，有9例与药物准备的一名技术人员密切相关，因此有理由怀疑病因在于药物的处理和准备，而不是质量。眼内炎发生几率虽小，但是后果相当严重。

5 前房出血

前房出血是很少见的并发症，Kon Graversen等[12]报道了2例玻璃体腔内注射雷珠单抗引起的前房出血，第1例为湿性黄斑变性，该患者此前有26个月的玻璃体腔注射史，且无并发症，病史无殊。第2例为分支静脉阻塞引起的囊样黄斑水肿。作者认为，前房出血至少受两个因素影响，（1）注射技术，因为进针轨迹位于玻璃体基部和前玻璃体表面，这可能使得血液流向前房而不是玻璃体腔。（2）前房与巩膜静脉丛的压力梯度改变，其机制是房水流出通道与脉管巩膜静脉丛之间的信息交流被针阻断，而Schlemm管附着在这些血管丛上，在注射期间一旦其中的通道被阻断，突然增高的压力可能导致血液反流到Schlemm管引起前房出血。

6 眼压升高

Lee等[13]研究了玻璃体内注射贝伐单抗或雷珠单抗后眼内压和眼内灌注压的短期变化，记录了注射后即时、30min、1天、1周，这4个时间点42名患者65只眼的平均眼压和平均眼内灌注压。结果发现只有即时平均眼压增高，为 43.81±9.69mmHg（1kPa＝7.5mmHg，下同），同时导致即时平均眼内灌注压降低，为 25.14±8.79mmHg，30min、1 天、1 周、眼压均正常。Omay等[14]所做的眼压实验得出的结果与上述一致，他们认为这种短时间内的眼压升高是因为玻璃体腔内溶液增加，这种眼压变化是暂时的，对患者也没有影响。Goktas等[15]更进一步研究发现眼压升高与前房深度和眼球轴长无关，更加佐证了上述猜想，增加了药物适用性。而且，Matukov á等[16]研究发现CD36基因可能参与介导了这种短时间的眼压升高。

7 玻璃体出血

刘姝林等[17]在对抗VEGF药物治疗视网膜中央静脉阻塞并发黄斑水肿的Meta分析中发现玻璃体出血的概率为2%（19/948）。玻璃体出血作为并发症常因为注射针刺伤，不过Yishay Weill等[18]报道了一例独特的玻璃体出血，一名84岁的女性患者在接受雷珠单抗注射3天后突然出现无痛性视力丧失，其他情况无殊，当时观察到患眼玻璃体出血，第2天突然出现患眼剧烈疼痛，经检查诊断为眼内炎，细菌培养为粪肠球菌（Enterococcus faecalis）。值得重视的原因是该患者并非在注射后不久便出现出血，因此排除了针刺伤，虽然患者同时也在接受抗血小板治疗，但是多个实验已经证明抗血小板和抗凝治疗并不增加玻璃体出血的风险，所以他们猜测玻璃体出血或许是发生急性细菌性眼内炎的前兆信号，值得临床医生注意。

8 黄斑裂孔

Tufan等[19]报道了1例诊断为脉络膜新生血管的患者，在第一次玻璃体腔内注射贝伐单抗便出现全层黄斑裂孔的病例。在此之前，只有3例病例的报道，其中2例出现在光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT）联合贝伐单抗治疗，另1例是患者在第7次注射贝伐单抗出现黄斑裂孔。作者分析其发生机制是药物使玻璃体视网膜牵拉，玻璃体前移力量在黄斑处形成广泛的牵引力，促使黄斑裂孔的形成，不过通过光学相干断层扫描技术（Optical Coherence Tomography，OCT）未观察到本案例玻璃体部分或全部脱离。另外一个可能的机制是抗血管内皮生长因子的毒性积聚在视网膜下。不过目前的研究发现贝伐单抗对视网膜和视网膜色素上皮无毒性作用。因此，发生黄斑裂孔的原因仍有待研究。另外，Muramatsu等[20]也报道一例注射雷珠单抗引起的黄斑裂孔。认为裂孔形成是因为黄斑水肿的快速消退以及纤维化产生的机械力破坏了视网膜。

9 玻璃体黄斑牵引综合征（vitreomacular traction，VMT）

Mustafa等[21]发现1位糖尿病黄斑水肿伴后玻璃体附着病人在注射贝伐单抗1个月后出现玻璃体黄斑牵引综合征，其考虑的原因是贝伐单抗引起玻璃体后脱离，但黄斑处因为附着牢固而未分离，加重黄斑水肿，其次，贝伐单抗影响玻璃体和玻璃体后界面的收缩，使得前后力增加，加重水肿。最后作者通过玻璃体腔注射曲安奈德解决上述问题。

10 视网膜色素上皮撕裂

视网膜色素上皮撕裂是少见的并发症，可能跟患者本身的疾病有关，Joo等[22]比较了湿性年龄相关性黄斑变性和息肉状脉络膜血管病在注射雷珠单抗后引发色素上皮撕裂的几率及特点。结果前者发生率为3.5%，后者为0.62%。同时，Comert等[23]研究认为，雷珠单抗在治疗新生血管性黄斑变性时，也会增加视网膜色素上皮撕裂的风险，不过发生撕裂不是继续使用抗血管内皮生长因子药物的禁忌症。进一步观察发现，撕裂没有侵及黄斑中心凹时，视力通常不受影响，如发生在黄斑中心凹，则视力会急剧下降[24]。Erol等[25]用雷珠单抗治疗新生血管性脉络膜骨瘤时，也发现视网膜色素上皮撕裂。其分析原因是脉络膜骨瘤引起视网膜色素上皮层和Bruch膜脱钙退化，致使在脱钙区与钙化区发生撕裂。

11 外展神经麻痹

Caglar等[26]报道了一例因注射雷珠单抗而引起外展神经麻痹的病例，患者诊断为糖尿病黄斑水肿，患者先是左眼注射雷珠单抗，4天后右眼接受注射，再过1个月后左眼再次接受注射，经过4天患者发现出现复视，且无其他症状，经过病史分析，体检以及MRI检查，认为雷珠单抗注射后的微血管并发症并不是一个意料之外的疾病，因为雷珠单抗给药可以在注射后长达30天诱导小动脉构建。在这个病例中，虽然糖尿病也可能引起微血管并发症，然而3次注射后才发生外展神经麻痹，作者认为是由玻璃体腔注射雷珠单抗引起。

12 血压

Sengul等[27]研究了贝伐单抗和雷珠单抗对血压的短期影响，他们观察了72位血压正常的患者在注射后24h内的动态血压，最终发现，贝伐单抗组日间和夜间收缩压升高，日间舒张压降低，而雷珠单抗组对血压没有影响，因此建议对于有高血压病史和需要多次注射治疗的患者推荐使用雷珠单抗。不过相反的是Glassman等[28]在随机临床试验中比较阿柏西普，贝伐单抗和比较雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿中各组血压的变化，在2年的研究时间内，各组间血压变化无差异。因此抗血管内皮生长因子对血压的长期影响仍然需要更多的研究。

13 非注射眼视力受损

玻璃体腔注射贝伐单抗可能导致非注射眼视力受损，XU等[29]报道了一例新生血管性青光眼患者在患眼（右眼）注射贝伐单抗后，左眼视力突然下降的病例。其分析原因猜测是右眼注射的贝伐单抗通过血液循环逐步进入左眼，导致左眼视网膜急性缺血，尤其是黄斑部的缺血。目前暂无雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普的同样并发症报道。

总之，抗血管内皮生长因子药物在近年来得到广泛的应用，并且取得了亮眼的治疗效果，其并发症和不良反应虽然罕见，但是部分并发症后果严重。在药物方面，贝伐单抗使用的是静脉注射制剂标准，对于颗粒物的要求没有专门的眼内制剂严格，于文献中可以了解到相对于其他药物并发症相对较高，现在已经较少使用。随着国家医保政策的改变，病人负担极大减轻，价格将不再是治疗的阻碍，愿意接受治疗的病人也将越来越多，随着注射病人的增多，其相关并发症应引起充分认识。目前不少并发症都与注射频繁以及注射操作有关，对于药物本身引起的并发症多和患者身体条件有关，所以在使用时对于有心血管系统疾病的高龄患者应引起重视。如何减少注射次数和提高注射安全性对抗血管内皮生长因子药物的研究可能是未来的重点。