从肺肠微生物群变化探讨“肺与大肠相表里”治疗呼吸系统疾病

叶 威 王新华

临床实践中发现，部分呼吸系统疾病患者常会伴有大便秘结、泄泻等肠道症状。这种肺肠病变之间联系，中医理论可归纳为“肺与大肠相表里”。“肺与大肠相表里”是中医的特色理论，体现中医体系的整体观念，也是中医脏腑表里学说的重要理论之一。该理论首载于《灵柩·本输》，有“肺合大肠，大肠者，传道之腑”之说。大肠是谷物消化停留的场所，消磨成浊物，在肺气肃降作用下排出体外。阐明肺与大肠相互为表里，相互为用的关系。本文试图从现代医学角度，基于肺肠微生物群，探讨从肺与大肠相表里关系治疗呼吸系统疾病的科学性，以便更好的指导临床。

1 “肺与大肠相表里”

1.1 中医对“肺”“大肠”认识 中医对“肺”“大肠”的认识，目前存在以下两种观点[1]：（1）人体解剖结构的直接体现：明代李中梓《医宗必读》描述肺为“虚如蜂巢，下无透窍，吸入则满，呼之则虚，一呼一吸，消息自然”；《灵柩·平人绝谷》言明“回肠大四寸，径一寸寸之少半，长二丈一尺……径寸寸之大半，长二尺八寸”，其中回肠和广肠相当于当今之大肠。古人已经认识到肺形如蜂巢，中空有诸多空窍；大肠亦是中空之体。两者在形态上具有一定的相似点；（2）超越解剖结构脏器功能的体现：古人借助了“司外揣内”的思维方法，通过表现于外的病理征象推测内在脏腑功能。例如“肺开窍于鼻”等理论虽然并非建立在解剖结构观察上，可反映出脏腑功能之间的联系。

1.2 中医对“肺合大肠”阐述 中医传统理论将“肺与大肠互为表里”理论分为以下四点进行论述[2]：（1）经络学说关系：《灵柩·经脉》言“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺……其支者，其腕后直出次指内廉，出其端”。从条文来看，手太阴肺经与手阳明大肠经表里经脉相通，相互络属；（2）气机升降关系：《素问·六微旨大论》中提到“升降出入，无器不有。故器者，生化之宇。”肺与大肠，一阴一阳，表里相对；一脏一腑，整体相关，两者在功能相互联系。肺位于上焦，主气，司呼吸，宣发肃降，调节全身气机升降出入。通过宣发功能，将卫气及津液布散全身诸窍百骸，充养温煦全身；通过肃降功能，大肠之气通畅，出入有常，传化物而不藏；（3）津液代谢方面：肺为“水上之源”，通调水道，大肠主津，为传导之官，二者在津液代谢方面相辅相成。肺宣肃得宜，输布津液以下濡肠道以通腑气；大肠主津，以濡养肠道调畅腑气；（4）阴阳学说方面：阴阳学说是中医认识世界的世界观和方法论，也是“肺与大肠相表里”关系实现的哲学基础。从阴阳方面认识肺与大肠相表里关系，主要可以体现在：肺居上，大肠居下；肺为脏，主藏精，满而不能实，大肠为腑，传化物，实而不能满。

但是对于“肺与大肠相表里”的理论阐释有较多的争议。说法不一，甚至有另创新说之势。近来逐渐出现“肺与食管相表里”“肺与气管相表里”之说，甚至有否定传统的“肺与大肠相表里”的说法。但是这些创新的说法缺乏立论依据。中医理论是古人在长期实践中发现并总结出脏腑表里的关系，并用以分析病症发生机理，用以指导治疗疾病的抽象原则。此时，理论已失去实体性，而以宏观的概念指导临床。

2 肺肠微生态概述

成人肠道内的微生物数量高达1014个，种类高达1000多种，包含两百万个基因，代谢类型由需氧型逐渐过渡到厌氧型，共同形成了一个极其复杂的微生态系统。肠道菌群和人体处于相对平衡的状态，但其种类、数量、分布受到外界环境、饮食等影响，导致多种细菌相互作用，以获得防御和营养优势。在母体内胎儿肠道是处于无菌的状态，通过分娩的过程，母亲将细菌传播给新生儿，到2～3岁时逐渐建立相对稳定的菌群模式。其中分娩的时间、方式、母亲的年龄、住院、体质指数、社会经济情况等均会影响婴儿微生物群的发育[3]。

近来，基于16rRNA对来自健康成人受试验者支气管刷洗和支气管灌洗液后续分析后导出下呼吸道微生物群的鉴定，表明肺部下呼吸道并非无菌。肺内常见的细菌门是拟杆菌门，硬壁菌门和变形菌门。上呼吸道被大量厌氧菌和数量在厌氧菌10倍以上的有氧细菌占据[4]。

通过分析口腔冲洗液、支气管肺泡灌洗液、鼻拭子和胃吸痰样本中微生物组成，发现呼吸道从上到下有生物量逐渐下降的同种微生物，肺微生物群更加接近口腔和鼻部微生物[4]。可以推断肺内微生物大部分从口、鼻进入这一呼吸器官。通过比较普雷沃菌属在肺、胃部丰度变化情况，发现胃和口腔中普雷沃菌属分布比较对称，但是在肺和口腔中分布是不对称的，可见在肺中一部分细菌是可以被消除的[5]。尽管细菌可以通过口、鼻进入呼吸器官，但是健康的肺是一个动态的环境，具有清除这些细菌的能力。对于有肺损伤的患者，肺内微环境变得适合细菌生殖，原来无法在肺中正常生长的细菌或原来生活在此的少量细菌大量繁殖，进一步导致了疾病的进展。有研究指出，在败血症小鼠模型和急性呼吸窘迫综合征患者的肺深处发现细菌（通常情况下并不会发现），并且病情的轻重和侵入肺部的肠道细菌之间的关系呈平行[5]。进一步推测，这些细菌可能来源于肠道。

肺内菌群微生态的维持主要通过两方面[6]：（1）促进肺免疫系统的运转，肺中模式识别系统（PRRs）能感知微生物化合物，将初始T细胞转移到Th1细胞，而不是Th2细胞（出生前免疫系统主要介导的细胞），减轻新生儿对哮喘等过敏性疾病的易感性。动物研究发现，刚出生时小鼠气道呈高反应，Th2细胞作用为主，随后暴露于微生物环境中，呼吸道的主要菌群转为拟杆菌，小鼠肺内CD4+细胞数量减少，Helios-Treg细胞亚群增多及抑制Th2相关细胞因子白细胞介素-4（IL-4）、IL-5等分泌，降低了小鼠呼吸道的高反应[7]；（2）通过抑制急性感染的过度免疫反应。暴露于微生物丰富的环境中，宿主微生态可能发生改变，影响到Toll样受体基因表达，进而调节NF-κB等炎症通路，减少炎症细胞和促炎因子的分泌。其中干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因-α（TNF-α）等促炎因子会破坏上皮细胞之间的联系，削弱上皮屏障的作用。Wang等[7]发现TLR2配体+金黄色葡萄球菌（在人体上呼吸道定植）启动SPF小鼠，促进具有免疫抑制功能M2巨噬细胞分化，进而显著降低流感介导的炎症反应。

肺发育的起始部位位于胚胎内胚层的腹侧，人在妊娠后第3周左右，前肠分化为肺周围间叶，之后内胚层腹侧膨出的憩室样结构逐步形成气管的雏形，随后逐渐分支成两个胚芽；原肠的前肠发展为肺器官，原肠内胚层分化为呼吸道上皮和腺体；消化道（除外口腔和肛门）的表皮也由内胚层发育而来。所以肺、器官和肠的结构来源是相同的[8]。相同的结构来源势必决定了功能与病理的关系密切。所以，呼吸与肠道组织源的同源性为肺肠微生态失衡的联系提供了病理结构基础。

3 肺肠微生态之间的作用

肠道是人体微生物最密集的区域之一，而下呼吸道是人体定植菌最少的区域之一，但其菌群组成上与肠道相似。共同黏膜反应提出，在一个黏膜部位接收抗原递呈细胞刺激后，淋巴细胞可以迁移至其他黏膜部位，从而影响较远的免疫反应。所以肠道菌群的微生态可以从局部影响全身的免疫反应，从而影响肺黏膜[9]。肺囊性纤维化儿童肠道和呼吸道微生物群在出生后同时发育，随着时间推进，两个区域的微生物群种的变化相似，进一步表明了肠道微生物和肺部微生物关系密切[10]。二者存在着类似于“肠—肝”轴，“肠—脑”轴之间的联系枢纽，现代学者将其称之为“肺—肠”轴。“肺—肠”轴的理念和“肺与大肠相表里”的中医理论具有一致性。“肺与大肠相表里”的中医理论从脏腑、经络等方面，强调了呼吸系统和消化系统在生理及病理上相互影响。

3.1 肠道微生物对肺的作用 近年来，随着对微生物研究日益深入与广泛，证实肠道微生物在其他系统的免疫调节中也发挥着重要作用。过敏体质儿童与健康人群之间肠道菌群存在差异，Bjorksten等[11]对29例低发区（爱沙尼亚）和33例高发区（瑞典）的2岁儿童进行菌群分析，发现过敏性患儿乳杆菌和双歧杆菌数量较低，而需氧菌如大肠杆菌和金黄色葡萄球菌比例增加。肠道是机体最大的免疫器官，消化道菌群的构成和功能的改变通过共同黏膜免疫系统影响到呼吸道[12]：（1）代谢产物影响肺部炎症：肠道微生物能在一系列消化酶的作用下分解如膳食纤维、碳水化合物等难以消化的物质，促进肠道吸收短链脂肪酸（SCFAs）。SCFAs被认为是影响炎症的一组代谢物。当肠道细菌发酵产生SCFAs时，能促进免疫细胞（如单核细胞）的生成。当单核细胞迁移到肺部时，能抑制初始T分化为Th2细胞及促进幼稚T细胞分化成Treg细胞。有研究证明，通过给小鼠喂食高纤维或乙酸盐增加肺中Treg细胞数目和功能，抑制气道过敏反应[13]；（2）肠道菌群驱动肺部免疫反应：①肠道微生物群与模式识别受体（PRS）相互作用后，激活下游的调节炎症反应和固有免疫反应。这个过程中，先天淋巴细胞（ILCs）起着十分重要的作用；ILCS是免疫效应细胞的一类，在宿主防御、代谢稳态等方面扮演着重要的角色，参与组织修复、炎症反应过程；ILCS在血液循环中含量较少，黏膜屏障如肠道和气道中含量丰富。有研究者认为，IL-25和IL-33可激活ILC2，诱导ILC2迁移到肺部，参与快速的“2型免疫”，并且产生大量的IL-5和IL-13，参与炎症反应；②树突细胞可以识别肠道微生物病原体的相关分子，随后改变其表型并迁移到肠系膜淋巴结，激活初始T细胞，T细胞并获得CCR4、CCR6等归巢分子后，向呼吸道黏膜转移。有研究证明，与健康小鼠相比，无菌小鼠不仅潘氏结较小而且黏膜相关淋巴组织发育较落后[14]。（3）肠道微生物能抵御外来微生物的侵袭：肺有极大的表面积暴露于外界环境中，微生物既可通过呼吸道直接进入肺，也可以通过胃肠道在吸气的作用下进入肺脏。肠道和肺脏的黏膜为微生物进入设立一道物理屏障。定居于组织中的细菌的代谢产物也能有效的防止病原菌的侵袭。

3.2 肺对肠道微生物的作用 “肺—肠”轴是肺部与肠道的双向连接。故肺部发生疾病时，肠道微生物也会产生影响。关于肺部疾病如何使肠道菌群改变的具体机制仍不明确，但有研究发现，呼吸道流感病毒感染会直接引起呼吸道和肠黏膜的免疫损伤。在排除流感病毒直接引起肠道局部损伤的可能性后，CCL25/CCR轴介导肺源性CCR9+CD4+T细胞进入肠道而改变肠道微生物[15]。

4 肺部疾病微生态与“肺合大肠”

许多慢性肺部疾病都会表现肠道疾病的症状。肺与肠存在的这种紧密的联系，中医对其早有论述，称之为“肺与大肠相表里”。根据该理论，指导用于临床治疗呼吸系统疾病中，效果颇佳。

4.1 支气管哮喘 基于16S RNA测序技术的多项研究发现，支气管哮喘（哮喘）患者呼吸道标本中变形杆菌，包括流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等多种呼吸道致病菌的比例高于正常人群[16]。表明哮喘患者气道微生物群有别于健康人群，具有较高的细菌负荷和多样性的特点。这一特征是哮喘本身所带来，并不是激素抑制的结果。

哮喘发病机制尚不明确。目前较广泛接受的学说是“卫生假设学说”。该学说认为，由于卫生条件的改善，人出生后缺少病原微生物的刺激，机体Th1/Th2免疫平衡被打破，导致免疫系统倾向发展为超敏反应状态[17]。胃肠道是人体微生物分布最为密集的区域之一，肠道菌群微生态受到干扰，势必影响肺的微生态稳定性，使得婴幼儿免疫系统趋于向过敏状态发展。新生儿微生物的定植模式很大程度上受分娩方式和使用分娩抗生素的影响。从出生开始，在多重因素的暴露下，体内生物群的组成和成熟受到影响，在这个时期，微生物群波动可能会导致哮喘等过敏性疾病。

付钰等[18]将96例符合标准的支气管哮喘分为肺经穴组、大肠经穴组、肺大肠经穴组及对照组，前三组在基础治疗上针刺相应的穴位，观察治疗前后患者的中医症状。最后发现，从肺而治、从肠而治以及肺肠合治均可使哮喘患者肺、肠症状得到改善，并且肺、肠症状的改善具有明显的相关性。哮喘归属中医“哮症”范畴，其病因在于痰饮内伏，外邪诱发，影响肺的正常宣肃，引动内饮，痰气互结，气道痉挛发为哮喘。若郁而化热，痰火内盛，肺宣肃失调，腑气亦不调，传导失司，可出现咳嗽、哮喘、大便秘结等肺肠同病之症；大肠热结，循经上扰，亦熏蒸肺金，气机不利，亦可见诸症。中医认为，在哮症演变过程中，肺与大肠常相互影响，肺病及肠，肠病亦诱发肺病。故治疗哮喘上也可从肠而治。苏军等[19]选取大鼠30只采用随机数字表分为对照组和哮喘组，通过对比两组肺泡灌洗液和肠粘液进行菌落计数及细菌种类检测，发现哮喘状态下的大鼠肺部和肠道菌群变化存在显著的相似性，主要表现为厌氧菌增多，需氧菌减少，真菌增多的表现形式。肺肠菌群微生物群变化和“肺肠合病”的中医理论相契合，为中医治疗哮喘从肠而治疗提供了微生物学基础。

4.2 慢性阻塞性肺病（COPD） COPD是破坏性、不完全可逆气流受限性肺部疾病。研究表明，COPD中只有晚期患者才能发现肺微生物群的变化，其中，变形菌门或厚壁菌门居多，拟杆菌门数量较少，这与哮喘患者微生物群的变化类似[20]。

肠道微生物群的失调，可以直接或者间接影响COPD的病理改变等。这种微生物的失调主要体现在肠道占优势的革兰氏阳性杆菌减少，而占劣势的革兰氏阴性杆菌的增多。这种改变可使得肠道的潜在致病菌从肠道移位到口咽部，并且由于肠道内微生态失衡，大量增加的革兰阴性杆菌释放大量的肠源性内毒素入血，经过循环到达肺脏，造成肺内毒素的损伤，促进COPD的发病。反之，在COPD演变的过程中，多重因素的作用下，也可导致肠道菌群的微生态失衡。其原因可分为两方面[21]：第一方面，由于抗生素的滥用，COPD患者肺部部分有益寄生菌被抑制，而革兰阴性杆菌和霉菌数量反而占优势，引起菌群失调、随之而释放大量的内毒素入血，从而引起来一系列病理变化；另一方面，COPD急性期，机体免疫力受损，肠道黏膜屏障作用减弱，其他细菌更易侵袭人体，导致毒血症。

COPD归属中医“喘症”或“肺胀”范畴，常见的中医证候要素有14个，其病位类证候要素属脏者为肺、肾、脾，属腑者为大肠。徐卫方等[22]随机抽取COPD患者100例和不伴有肺部疾病的其他疾病患者100例（对照组），观察两组二便情况，发现COPD组大便不调40例（40%），高于对照组15例（15%），差异有统计学意义。从中医角度来看，其原因如下：“肺与大肠表里同气，肺气化精，滋灌大肠，则常滑便易。”（《素灵·微蕴》），肺主治节，通调肠道气机，顺其传导功能；肺主宣发，润其肠道。肺气受损，功能不调，大肠失传导功能，则兼见大便不畅等症状。中医上“肺与大肠相表里”的关系与肺肠菌群微生态联系的认知呈现一致性。现代研究表明，COPD大鼠从肠而治，可以减少肺组织充血，减轻血管周围水肿程度，减少细支气管上皮变形、坏死及黏膜损害，使上皮趋于完整[23]。

5 小结

“肺与大肠相表里”是中医理论中具有特色的内容之一，是藏腑学说中具有代表性的脏腑相关理论之一。不少医家根据该理论创立脏腑同治法，临床上辨证而治往往能取得奇效。随着人们对肺、肠道微生物态关系越来越全面的了解，肠道微生物不仅在人体能够发挥营养、免疫等多方面的作用，而且能够影响肺的功能；反之肺功能也能影响肠道微生态，并提出了“肺—肠”轴的概念，认为两者在病理上存在一定的联系。尽管“肺—肠”轴间具体机制仍需研究探讨，但不可否认肺、肠微生态间平衡和联系是中医“肺与大肠相表里”的微生物基础，这种联系也为从肠而治哮喘等呼吸系统疾病提供了依据。