HBV感染与弥漫大B细胞淋巴瘤相关性研究进展

孙媛媛，张明智

郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052

近几年，恶性淋巴瘤的发病率逐年升高，在我国常见恶性肿瘤中排第8位，其中非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)占恶性淋巴瘤的85%～90%[1]。而弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是最常见的NHL,占全部NHL的30%～40%,是一组异质性很强的侵袭性淋巴瘤[2]。弥漫大B细胞淋巴瘤可以原发于淋巴结内或结外任何部位。典型表现是出现淋巴结内或结外迅速增长的肿块，同时可伴发热等症状，伴随疾病进展常发生扩散。若未及时诊治，患者将会在短期内死亡。

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是全球健康问题，流行病学研究[3]显示HBV在亚洲、非洲、南美洲等的发展中国家感染率高于发达国家，中国是HBV感染高流行区，3岁以上人群中HBsAg阳性率达9.09%。据统计，HBV感染与NHL的发生具有相关性[4-5]。故探究HBV与弥漫大B细胞淋巴瘤的关系具有很大的现实意义。本文现对两者的关系综述如下。

1 HBV感染与弥漫大B细胞淋巴瘤临床特征的关系

HBV是嗜肝DNA病毒科中正类嗜肝DNA病毒属。由不完全的环状双链DNA组成，长的为负链，短的为正链。HBV 基因组中4个开放读码框架均位于负链，分别为S区、C区、P区和X区。S区主要编码HBsAg；C区主要编码HBeAg和HBcAg；P区编码一个大分子碱性多肽，参与HBV的复制；X区编码的X蛋白具有反式激活作用,可以激活HBV自身多种调控基因[6]。

淋巴瘤患者HBV感染率高于非淋巴瘤患者，而HBV感染者淋巴瘤的发生率亦高于非HBV感染者[7]。HBV感染与B细胞性NHL的相关性强于T细胞性NHL[5,8]，并且在侵袭性B细胞淋巴瘤中作用显著[8-10]，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤[5,11]。冯燕、韦花媚等[12-13]调查发现，弥漫大B细胞淋巴瘤患者中HBV感染率高于其他肿瘤患者，也高于非肿瘤患者。

迄今为止，很多研究结果显示感染与未感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者在临床病理特征方面的差异有统计学意义，但HBV感染与疾病预后的关系仍然存在争议。单丽珠等[2]发现感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者发病中位年龄为47岁， 未感染患者为58岁，前者小于后者；感染HBV的患者脾脏和肝脏受累多见，化疗期间肝功能损害发生率高于未感染患者(47.4%vs26.2%)；预后方面，感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者3 a总体生存率为64.1%，3 a无进展生存率为35.9%，未感染者分别为61.7%和23.7%，两组差异无统计学意义。罗瞾等[14]、LAW等[15]国内外学者的临床研究结果也显示HBsAg阳性和阴性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者生存预后差异无统计学意义。然而，Al-Mansour等[16]调查发现，HBsAg阳性和(或)HBcAb阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者3 a无进展生存率为52%，3 a总体生存率为77%；HBsAg阴性合并HBcAb阴性患者分别为76%和93%，两者生存预后差异有统计学意义。Yan等[17]、Deng等[18]、Guo等[19]的研究结果同样也证明感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者相比HBV阴性患者预后不佳。

2 HBV在弥漫大B细胞淋巴瘤发生中的作用

HBV不仅具有嗜肝性，还具有亲淋巴细胞活性，故其在淋巴瘤发生、发展中发挥重要作用[20]。一方面，HBV可激活免疫系统，使免疫细胞产生大量细胞因子，引起免疫紊乱，同时HBV还可损伤被其感染的免疫细胞，增加淋巴瘤形成的危险性。另一方面，HBV通过激活原癌基因、抑制抑癌基因等机制使淋巴细胞克隆性增生，进一步导致淋巴瘤的形成[21]。Wang等[22]发现HBV X蛋白在弥漫大B细胞淋巴瘤瘤体中表达增加。Zhao等[23]的研究显示X蛋白并非通过促进细胞生长，而是通过抑制DNA损伤反应蛋白CHK2的激活，引发S期停滞，从而使弥漫大B细胞淋巴瘤细胞对含甲氨蝶呤及阿糖胞苷的化疗方案耐药。感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者瘤细胞及外周血标本全外显子测序结果显示，HBV感染可增加基因突变，HBV相关基因与Bcl-6、抑癌基因FOXO1及C3H1型锌指蛋白36(zinc finger protein 36,C3H type-like 1,ZFP36L1)有关。ZFP36L1是一种高度保守且具有CCCH(Cys-Cys-Cys-His)型RNA结合结构域的蛋白质，其可促进单核/巨噬细胞的分化[24-25]。HBV感染后可激活宿主细胞JAK/STAT通路，从而促进细胞增长[26]。Liu等[27-28]发现感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞上PD-1表达增加，瘤体中MYC基因重排增加，可能与其不良预后有关。张宇等[29]认为感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤肿瘤组织中Bcl-2、c-myc、Bcl-2/c-myc等的表达及国际预后指数(international prognostic index，IPI)评分均与预后相关，HBV感染可能通过调控Bcl-2表达影响弥漫大B细胞淋巴瘤的发生、发展及预后。胡利娟等[30]报道乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)与HBV有协同作用，对弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后产生不良影响。施伦波、魏征等[31-32]的研究表明，感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者在化疗过程中易出现细胞免疫功能下降，经检测，HBsAg阳性患者外周血CD4+T细胞计数在化疗后2～4个月显著低于HBsAg阴性患者，并且HBsAg阳性患者CD4+T细胞/CD8+T细胞比例降低。

3 HBV在弥漫大B细胞淋巴瘤抗肿瘤治疗中的作用

在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗过程中，包含糖皮质激素或蒽环类的化学治疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗、移植等都是HBV激活的危险因素。糖皮质激素不仅可以抑制机体的免疫功能，使病毒清除能力下降，同时还可直接作用于HBV，促进病毒复制，导致HBV再激活[33]，故在弥漫大B细胞淋巴瘤化疗过程中可以适当减少糖皮质激素的用量[34]。近几年兴起的靶向治疗可以延长弥漫大B细胞淋巴瘤患者的生存期，但同时也增加了HBV再激活的风险。多项研究结果证明，与单一的类CHOP样治疗比较，包含利妥昔单抗的类CHOP样治疗增加了HBsAg阳性或HBsAg阴性合并HBcAb阳性的淋巴瘤患者HBV再激活率[35-37]，而HBsAb阳性的淋巴瘤患者HBV再激活率明显下降[38-39]。其他靶向治疗药物如新型抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab、抗CD52单克隆抗体Alemtuzumab[40]、抗CD30单克隆抗体Brentuximab vedotin、布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制剂Ibrutinib、PI3K抑制剂Idelalisib、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如Imatinib和Nilotinib、CCR4抑制剂Mogamulizumab 等，也与HBV再激活有关[41-42]。这就要求在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗及随访过程中应密切关注治疗方案是否包含利妥昔单抗[43]等单克隆抗体，应监测患者的肝功能、乙肝标志物、HBV DNA水平及淋巴细胞/单核细胞比值[44]等，评估患者是否需要在治疗前行抗HBV治疗并选择合适的抗病毒药物。目前选用的抗HBV药物主要有核苷和核苷酸类药物，其中使用最多的核苷类药物有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)5种[45]。Lin等[46]比较了恩替卡韦与拉米夫定的Ⅲ期临床试验结果，认为恩替卡韦对接受R-CHOP方案治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者效果更佳。中国临床肿瘤学会等拟定的《淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防和治疗中国专家共识》建议，预防性抗病毒治疗的疗程不少于12个月，至少也达到免疫化疗结束后6个月以上[47]。吴勇等[48]通过小鼠实验证实，利用PD-L1抑制剂阻断PD-1/PD-L1信号通路可增强抗病毒特异的T细胞功能，逆转免疫耐受，为慢性乙型肝炎的治疗提供了新途径。 目前，不同中心及研究机构报道的感染和未感染HBV的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的生存预后不尽相同。为防治弥漫大B细胞淋巴瘤抗肿瘤治疗过程中HBV再激活，需根据患者病情及实验室指标等，选择最佳抗病毒药物，使患者从中受益。未来需要更多的前瞻性研究进一步探讨HBV感染与弥漫大B细胞淋巴瘤之间的关系，为治疗提供理论依据。