重视循证医学研究 在结核病国际指南中发出“中国声音”

沙巍

最近，2019版《WHO耐药结核病治疗指南》(简称“《2019指南》”)正式发布[1]，与前几版的耐药指南相比，《2019指南》几乎颠覆了既往指南中选取有效药物的策略，在国内广泛使用的二线药物如卷曲霉素、丙硫异烟胺等药物已完全被排斥于核心药物之外。虽然《2019指南》推荐的首选方案在结核病高负担国家的可操作性并不强，引起了包括中国在内的许多国家的专家的热议，但是纵观《2019指南》的制订过程，从制订小组的建立、文献的搜集，以及证据的分级等，都体现了严谨的科学态度和充足的依据。中国作为利福平耐药结核病疫情高发的国家，治疗耐多药结核病已具有丰富的经验，然而在国际相关指南中却鲜有高等级的证据来自中国，例如《2019指南》共引用了215篇文献，其中中国学者的参考文献只有8篇，与治疗方案相关的参考文献只有2篇。如何在中国的大量患者中得到确切的证据，为中国结核病患者提供适合中国人群的诊疗建议，为国际指南提供依据，在国际指南中发出“中国声音”，是结核病防治工作者需要思考的又一重要问题。

由于既往国内的医生缺乏必要的临床研究的培训，导致临床研究存在严重的设计缺陷，如2005年中国循证医学中心一份调查报告显示[2]，1994年至2005年6月国内发表的3000多个“随机对照试验”中仅7%采用了正确的随机方法，而且仅个别研究达到随机对照试验报告规范(CONSORT)的80%，不规范的临床研究设计导致的直接后果是结果和结论的可靠性降低。随着临床试验质量管理规范(GCP)理念的深入，中国的临床研究逐渐走向规范化，我们欣喜地看到，在许多学科领域都有中国专家的高质量的临床研究结果发表，并作为高等级的证据被国际指南引用[3-4]。结核病是威胁公共卫生的传染性疾病，其研究结果不仅仅与我国或者WHO指南的制订相关，更与国家层面的结核病防控政策和策略的制订息息相关[5]。

国际指南最高级别的证据来源于前瞻性的随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)，其基本方法是将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，以对照治疗的效果。RCT具有能够最大程度地避免临床试验设计、实施中可能出现的各种偏倚，平衡混杂因素，提高统计学检验的有效性等诸多优点，是国际上公认的临床防治性研究方法的金标准[6]。值得关注的是，国际上第一个RCT就是针对肺结核患者的，1948年由英国医学研究会组织实施并验证了链霉素治疗肺结核的疗效[7]。近年来，国内参与了多项国际多中心的RCT研究，在遵循人用药品注册技术要求国际协调会药物临床试验质量管理规范(ICH-GCP)理念的过程中得到了培训和实践，为抗结核新药的上市提供了不少中国患者数据作为依据[8-9]，在临床研究基地的建设方面也得到了WHO的认可[10]。而在国家传染病重大科技专项的支撑下，国内学者主导了不少高质量的RCT研究，并且在国内和国际知名杂志上都得到了同行认可[11-13]。虽然国内学者目前对于RCT的实施已有一定的经验，为了保障研究的质量，还是需要注意以下两点：(1)邀请临床流行病学专家或者统计学专家全程参与研究的设计、数据的收集和分析，以及研究报告的撰写，避免由于设计和统计的瑕疵导致研究的失败；(2)在临床试验开始之前在国际或国内的网站上进行注册，在临床试验的整个过程中定期公布临床试验的结果，实现临床试验设计和实施的透明化，这也是国际医学杂志编辑委员会(ICMJE)成员，如TheNewEnglandJournalofMedicine等高影响力杂志发表文章的基本要求。

RCT研究虽然具有科学性强和结果可信等优势，但是由于其受试人群高度均一化，干预措施单一，很难反映出复杂的临床实际情况，故可能会影响其成果的推广；有数据显示，RCT研究所获得的证据中，仅有14%可在平均17年后广泛应用于临床[14]。此外，RCT实施需要高额的经费支持，研究者发起的临床研究往往得不到充足的经费支持而难以开展，故真实世界研究(real world study，RWS)已引发医疗界的广泛关注[14-15]。RWS是在较大的样本量(覆盖具有代表性的更广大受试人群)的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价。RWS的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。各级医疗机构、医疗保险部门、医药监管部门积累了大量的医疗数据，各级数据库的电子化，以及各种电子设备的普及，各级数据库平台的建立，极大地增加了利用高质量数据进行RWS的可能性，使得医疗工作者不一定需要项目和大量的经费支持就能完成资料的收集、数据的分析和结论的产出。通过精细的RWS方案设计，用结核病临床现有数据开展真实世界临床研究，可以快速积累研究资源，效率高、数据量大，反映出药物/方案对中国患者进行抗结核治疗的真实效果，应是中国学者在国际上“发声”的另一种途径。

RWS的基础是完善的病史记录和数据库的建立，而且常规需要多个中心的数据，因此如果RCT和RWS都不可行时，可以选择荟萃分析(Meta分析)。Meta分析是一种对不同研究结果进行收集、合并及统计分析的方法，避免了单个小样本临床试验的局限性，使分析的结果更为全面和可靠，从而为医学决策提供了良好的依据，是另一种“循证医学”的研究方法。研究者只需要一台上网电脑和统计软件即可完成，但是需要研究者自身具有敏锐的观察力和高水平的临床研究能力，不仅仅要甄别原始论文设计是否符合RCT的要求，还要审视结果产生的过程，只有收集“广而全”的严格高质量RCT研究结果来进行Meta分析，才能产出可信可靠的结论。对于广大中国结核病研究者来说，鲜有高质量的Meta分析文章，最大的根源还在于国内高质量的RCT研究结果的缺如。

综上所述，国内结核病防治的临床研究大多因设计和实施方面的缺陷，尚不能产出很多可供国际参照的循证医学依据，中国在国际指南制订中承担的作用非常有限。但是我们也看到，越来越多的结核病防治工作者正积极寻求正规培训，完善自我学习；越来越多的结核病专科医院注重GCP的建设，由国家食品药品监督管理总局认证的结核病专业的药物临床试验机构由21世纪初的3家发展到现在的20余家；也有越来越多的临床研究者在国内知名专家的带领下开展高质量的RCT研究。在《2019指南》的制订过程中，唐神结教授代表中国学者受邀参与了讨论。因此，希望将来在结核病的临床研究中，我们不再当旁观者、跟随者，而是要做参与者、引领者，在国际指南制订中发出更多“中国声音”。《中国防痨杂志》已经并将继续更好地成为中国临床防治科研工作者展示自己风采和成果的舞台。