结核病高负担国家的结核病患者药物敏感性试验和死亡率研究：一项多中心队列研究

背景耐药性是全球结核病控制工作面临的一项挑战。本研究对比了结核病高负担国家结核病患者所在地实验室与参比实验室的药物敏感性试验(DST)结果，并就DST结果的一致性对患者死亡率的影响进行分析。

方法这项多中心队列研究在科特迪瓦、刚果民主共和国、肯尼亚、尼日利亚、南非、秘鲁和泰国进行，研究收集了16岁及以上成年患者的结核分枝杆菌分离株和临床资料。患者按是否并发HIV感染和结核病耐药性进行分层。分子或表型DST于患者所在地实验室和苏黎世瑞士国家分枝杆菌中心进行。根据DST结果和治疗情况调查了患者治疗期间的死亡率，在logistic回归模型中根据性别、年龄、痰抗酸染色涂片和HIV感染状况进行了多变量分析。

结果从2013—2016年诊断的871例结核病患者中获得结核分枝杆菌分离株。因菌株被污染或不可用，排除237例结核病患者后，634例患者纳入分析；中位年龄33.2岁[四分位数：(26.9，42.5)岁]，女239例(37.7%)，HIV阳性272例(42.9%)，死亡69例(10.9%)。根据瑞士参比实验室DST结果，全敏感394株(62.1%)，单耐药45株(7.1%)，耐多药(MDR)163株(25.7%)，广泛耐药前期或广泛耐药(pre-XDR或XDR)30株(4.7%)，耐异烟肼和莫西沙星1株，耐异烟肼和吡嗪酰胺1株。检测任何耐药性的敏感度为84.3%(95%CI：80.3%～87.7%)，特异度为90.8%(95%CI：86.5%～94.2%)。检出耐药的DST的似然比为9.2(95%CI：6.2～13.7)，未检出耐药的DST的似然比为0.17(95%CI：0.14～0.22)；准确率为86.8%(95%CI：83.9%～89.3%)。634例患者中，513例(80.9%)患者参比实验室与当地实验室检测结果一致，121例(19.1%)患者检测结果不一致。排除61例(9.6%)治疗结果未知、数据缺失或“其他”耐药性的患者后，DST结果一致的患者死亡率为9.9%(46/466)，DST结果不一致导致治疗不足的患者死亡率为40.9%(9/22)，DST结果不一致导致过度治疗的患者死亡率为9.8%(6/61)，DST结果不一致的其他患者死亡率为25.0%(6/24)。全敏感患者死亡率为6.4%(23/359)，单一耐药患者死亡率为25.6%(10/39)，MDR患者死亡率为16.4%(24/146)，及XDR/pre·XDR患者死亡率为34.5%(10/29)。在全敏感患者中，如果参考实验室和当地实验室的检测结果一致，死亡率为5.9%(18/307)；如果检测结果不一致，死亡率为10.0%(6/60)(P=0.24)。在耐药菌株患者中，如果检测结果一致，死亡率为17.0%(29/171)；如果检测结果不一致，死亡率为30.8%(16/52)(P=0.030)。不一致和一致结果的风险比为1.81(95%CI：1.07～3.07)，人群归因危险度百分比为16.0%。接受充分治疗的全敏感结核病患者的死亡率为6.0%(20/336)，未接受充分治疗的全敏感结核病患者的死亡率为13.0%(3/23)，接受充分治疗的耐药结核病患者的死亡率为18.1%(36/199)，未接受充分治疗的耐药结核病患者的死亡率为53.3%(8/15)。在根据性别、年龄、痰涂片镜检结果和HIV感染状况调整的多变量logistic逻辑模型中，与一致的DST结果相比，不一致的DST结果继续与死亡率增加相关。与一致的DST结果相比，结果不一致可能导致治疗不足患者的死亡率调整优势比(aOR)达到9.53(95%CI：1.04 ～ 87.32)。同样，与全敏感者相比，耐药性与更高的死亡率相关。对任一类型的耐药性，aOR为4.67(95%CI：2.59～8.41)；对于XDR/pre-XDR，aOR为11.3(95%CI:2.41～53.3)。与接受充分治疗的全敏感患者相比，接受充分治疗的耐药患者的死亡率aOR为4.23(95%CI：2.16～8.29)，未接受充分治疗的耐药患者的死亡率aOR为21.54(95%CI：3.36～138.08)。性别、痰涂片镜检阳性和HIV感染状况与死亡率无关。单变量模型的结果与多变量模型的aOR相似。

结论DST结果不准确会导致耐药结核病患者不能得到充分治疗和死亡率增加。诊断时需要对一线和二线药物进行快速的分子DST，以改善MDR-TB、pre-XDR或XDR-TB患者的预后。