自噬与胰岛素抵抗的相关性探讨

马文文 刘康

（江苏省南京市中国药科大学中药学院中药药理实验室 江苏 南京 211198）

随着生活水平的提高，近几年2型糖尿病患病人数逐年攀升，肥胖是造成2型糖尿病的一个主要风险因素，而肥胖患者发展成糖尿病主要是由于机体对胰岛素的敏感性降低，产生了胰岛素抵抗。胰岛素抵抗也与其它诸如血脂异常、高血压、心血管等代谢紊乱疾病密切相关。越来越多的研究表明自噬在维持β细胞功能以及胰岛素敏感性和胰岛素靶向组织中起到重要作用[1]。但自噬活性在胰岛素抵抗及高胰岛素血症中的作用和机制仍不甚明确，本文就自噬与胰岛素抵抗的相关性研究进展进行探讨。

1.胰岛素抵抗和自噬

1.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，它是指胰岛素作用的靶向组织（主要是肝脏、骨骼肌、脂肪）对胰岛素的敏感性降低，即正常剂量的胰岛素产生的生物学效应低于正常状态，致使胰岛素介导的葡萄糖利用率下降[2]。

1.2 自噬

自噬是细胞内的一种“自食”现象，通过膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体，最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，来维持细胞稳态和细胞器的更新及循环利用。研究表明自噬异常会引起机体代谢紊乱，造成胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化和骨质疏松等[3]。自噬发生异常可能是糖尿病形成的病理机制之一。

2.胰岛素抵抗与自噬的关系研究

2.1 自噬-内质网应激氧化应激途径

自噬是内质网应激与胰岛素抵抗之间的一个潜在连接点，在肥胖和糖尿病模型中已发现内质网应激水平上调，导致炎症反应和胰岛素抵抗的发生。当未折叠或错误折叠蛋白数量超过了蛋白酶体降解系统的调节能力，自噬就会被触发清除这些蛋白，未折叠蛋白反应与自噬共同构成了一个重要的调节途径保护细胞存活[4]。同样，氧化应激在胰岛素抵抗发病中也占据重要作用，当发生氧化应激时，自噬上调能及时清除受损蛋白质和细胞器维持细胞代谢平衡[5]。Liu等人研究发现补充脂联素可缓解Ad-KO小鼠高脂饮食诱导的氧化应激，而野生小鼠肌肉中自噬相关蛋白LC3-Ⅱ的表达升高及P62的表达降低表明高脂饮食可诱导自噬的发生，提示脂联素诱导骨骼肌发生自噬及抗氧化的能力预防了高脂饮食诱导的小鼠骨骼肌胰岛素抵抗。LI等人发现2型糖尿病人相比糖耐量正常的人脂肪组织中自噬相关蛋白基因表达水平均明显上调，离体脂肪组织加入自噬抑制剂后也观察到自噬流的上升，衣霉素诱导脂肪细胞产生内质网应激能部分通过IRE1-JNK途径的上调激活自噬反应，降低胰岛素敏感性。进一步阐明了在2型糖尿病脂肪组织和脂肪细胞中，自噬，内质网应激，胰岛素信号三者之间存在交互作用[6]。

2.2 自噬-炎症途径

促炎症信号途径能抑制胰岛素信号，慢性炎症是肥胖的显著特征，是造成胰岛素抵抗的主要原因之一，而自噬对炎症反应能起到调节作用，在固有免疫和适应性免疫中产生积极作用，维持机体炎症反应的平衡[7]。Lim等发现整体自噬缺陷Atg+/-_ob/ob小鼠相比Atg+/+_ob/ob小鼠，出现严重的糖耐受性，胰岛素信号通路被破坏，产生严重的胰岛素抵抗。同时检测炎症相关信号发现，脂肪相关的代表性炎症因子也明显升高，提示在自噬缺陷的条件下应答代谢应激，炎症反应增强，造成了胰岛素抵抗和糖尿病的形成[8]。Kang等发现急性和慢性炎性刺激巨噬细胞致使其自噬下调，自噬阻断使巨噬细胞内活性氧显著蓄积。巨噬细胞Atg7敲除小鼠在高脂喂养条件下，激活了促炎M1细胞因子和活性氧的产生，导致Atg7-KO小鼠胰岛素抵抗，提示巨噬细胞中的自噬通过调节巨噬细胞的极化和活性氧的产生在维持胰岛素的敏感性和葡萄糖稳态发挥着重要作用[9]。

2.3 线粒体自噬途径

线粒体是细胞呼吸，葡萄糖代谢和活性氧产生的重要场所，线粒体功能受损就会导致活性氧的蓄积，降低机体对葡萄糖的耐受性和胰岛素敏感性。线粒体自噬通过自噬体可以选择性的吞噬掉受损或过剩的线粒体，调控线粒体质和量的平衡[10]。据报道高脂喂养小鼠体内出现胰岛β细胞线粒体自噬缺陷，高糖和糖脂毒性能够破坏线粒体自噬，高糖刺激时，活性氧水平上升引起线粒体自噬超负荷从而造成受损线粒体的大量蓄积。Yang等人研究发现在LPS刺激的巨噬细胞模型中，PA刺激可使与线粒体降解相关的重要蛋白功能异常，致使线粒体自噬缺陷，受损线粒体活性氧蓄积引起了NLRP3依赖的炎症反应，从而引起胰岛素抵抗，在其它细胞株和动物模型中也发现了一致的结论，揭示了线粒体自噬缺陷导致炎症反应的发生和后期2型糖尿病的形成。总之，线粒体自噬各方面的缺陷能打破β细胞等的正常功能，增大了糖尿病的风险。

综上所述，自噬作为细胞的一种防御机制，与胰岛素抵抗之间的关系十分密切，明确胰岛素抵抗与自噬的信号转导通路之间的联系可能为2型糖尿病的治疗及预防提供新的方向和研究思路。