慢性病与听力损失相关性的研究进展

徐慧 庄益珍 张龙 张龙 王大辉 许亮文 杨磊

杭州师范大学医学院（杭州310018）

目前全球人口中5%患有残疾性听力损失，其中65岁以上人口中，每三位就有一位患有听力损失[1]。根据2006年第二次全国残疾人调查数据显示，我国各类听力残疾人口总数达2780万，是世界上听力残疾人数最多的国家[2]。目前，除遗传、环境等因素外，慢性病也被认为与听力损失具有相关性，慢性病影响内耳微循环、脂质代谢等从而导致听力损失。

1 慢性病与听力损失的概念

听力损失是人耳听觉敏感度下降的病理改变，包括轻到重度的听力下降和耳聋。患者主要表现为听不到或听不清楚周围的声音，进而导致其社会适应能力下降，甚至影响其心理健康。根据国际卫生组织（WHO-1997）的定义，平均听力阈值（气导500，1000，2000，4000Hz的平均值）大于25dB即视为听力损失，轻者称重听或听力减退，重者称耳聋或全聋。

尽管听力损失已经成为影响全球人口的常见疾病，但其发病机制仍然未得到完整阐述。听力损失是由各种不同原因引起的人双耳听觉能力下降[3]。从病因学角度来看包括内耳微循环障碍导致的缺血缺氧、代谢障碍、免疫因素等[4]。各类慢性病如高血压、糖尿病等在它们的发生及病理变化过程中，会由于持续的微循环障碍造成血流减慢，使微血管淤堵痉挛，若表现在耳部，就会出现耳内细胞缺血、缺氧，出现耳鸣、导致听力损失。

慢性非传染性疾病（慢性病），不是特指某种疾病，而是对一类起病隐匿，病程长且病情迁延不愈的疾病的概括性总称。常见的慢性病包括心脑血管疾病（包括高血压、高脂血症、冠心病等）、糖尿病、慢性肾炎、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺部疾病等。当前，全球患高血压糖尿病人数分别达到11.3亿、4.22亿[5,6]。在中国，全国慢性病患病率到达20%，确诊慢性病患者人数已经超过了2.6亿[7]。

慢性病损害大脑、心脏、肾脏等重要脏腑器官、致残率高，影响日常工作生活。慢性病不仅仅本身对身体造成伤害，大量研究发现慢性病患者听力损失发生率高于正常人群，提示慢性病与听力下降可能存在关联[8,9]。慢性病患者中听力损失多以双侧对称性感音神经性聋为主,主要表现为高频听力下降、伴发耳鸣、头晕等症状。由于慢性病与听力损伤二者皆严重影响个体生存质量，二者的相关性越来越引起研究人员的重视，因此本文通过梳理国内外学者相关的文献研究，对常见慢性病与听力损失的关系进行深入探析。

2 常见慢性病与听力损失的关系

2.1 心血管疾病与听力损失

由于内耳对于血液循环敏感度高，心血管功能减退使内耳微循环出现血流量不足与血管损伤等现象，损伤内耳毛细胞导致听力损失。Hull等[10]回顾过去60多年针对心血管疾病与听力损失的研究，提示心血管系统损伤影响外周和中枢听觉系统，改善心血管系统有助于改善听力。常见的心血管疾病包括高血压、高脂血症、冠心病等。

2.1.1 高血压与听力损失

1962年开始有学者研究高血压与听力损失之间的关系，认为老年人的听力分辨能力随着血压的上升而下降，同时提示高血压可能是加速老年聋的主要因素[4]。目前高血压影响听力损失的机制尚未得到一致认定，具有较高认可度的理论为内耳循环障碍论：内耳动脉为终末动脉，动脉之间无侧支循环，因此当高血压导致动脉硬化使得某一支动脉发生阻塞，不能由其他动脉血液进行补足，从而影响内耳的血液循环，引起内耳供血、供氧不足，导致细胞缺血、缺氧，促使听觉器官衰退导致听力损失[11,12]。

高血压与听力损失发生率相关研究：对于全人群来说，多数学者认为高血压会提高人群患听力损失风险。2008年，Agrawal[8]等利用1999-2004年国家健康与营养调查数据共5742名20-69岁公民，研究结果提示患高血压人群听力损失发生率在语频和高频分别为26%、47%，远高于未患高血压人群听力损失发生率，分别为14%、26%。2015年，Lin[11]等利用54721名护士健康研究数据进行前瞻性队列研究，结果提示患有高血压可能会增加听力损失的风险，OR=1.04（95%CI 1.01～1.07）。但目前仍有少数学者认为二者之间并无关联。2010年，Shargorodsky[13]等利用美国卫生专业人员随访研究人员数据进行队列研究，提示听力损失和心血管之间的关系存在性别差异。在男性中是否患有高血压与听力损失风险无关。Oh等[14]利用37773名体检人群进行大规模横断面调查分析高血压与听力损失，在调整年龄与糖尿病因素后，提示高血压与听力损失无关，OR=1.098（95%CI 0.934～1.628）。

2.1.2 血压与听力损失的听阈研究

高血压影响听力损失全频听阈，但在高频段影响更为显著。2010年，刘维荣等[15]根据381位老人体检结果进行分析，患有高血压的老年人组高频听力均值为（29.5±10.33dB），同时患有高血压、高血糖、高血脂的老年人组高频听力均值为（36.9±16.3dB），而对照组高频听力均值为（24.73±8.13dB），两组人群与对照组之间的差异均有统计学意义（P＜0.05）。2015年，金桂英[16]研究结果提示不同频段高血压组听阈均明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），推测高血压对老年人全频听阈均有影响。2016年，刑奋丽等[17]研究表明患者同时患有高血压、糖尿病其全频听阈（52±9.83dB）均高于对照组（39.66±8.36dB），而且在高频中高于仅患有高血压组或糖尿病组，差异均有统计学意义（P＜0.05），推测高血压和糖尿病可能会共同促进老年性聋的发生。

2.1.3 高血压与听力损失的预后

高血压在听力损失预后方面影响较小，尤其在突发性聋中，多数学者认为高血压的影响微弱。2016年，张艳霞等[18]利用1196例突发性聋患者分析预后影响因素，结果提示是否患有高血压在突发性聋预后情况无明显差异（χ2=1.998,P=0.573）。

2.2 高脂血症与听力损失

由于高脂血症自身特性，血脂升高后细胞间黏附性加强；胆固醇升高会影响红细胞变形及携带氧的能力；三酰甘油的代谢物可直接损伤血管、促进局部血栓形成，类似的作用皆会造成耳蜗缺血从而影响听觉系统[4]。目前认为高脂血症是老年聋发生发展的危险因素，且与年龄有协同效应加速老年聋的发生。2008年白旭晶等[19]利用太原市4个社区50岁以上居民共1158例分析中老年人听力障碍因素，结果显示高血压、高血糖、高胆固醇、高甘油三酯是听力损失的危险因素，提示应在中老年居民日常血压、血糖、血脂检测中加入听力检测，以便早期发现听力损失，及早进行治疗。但与马春红等[20]人研究结果不一致，马春红等人利用430例年龄大于60的社区居民分析社区老年人听力障碍影响因素，结果显示有无高脂血症对于老年听力障碍患病率无明显差异，差异无统计学意义（χ2=0.110,P=0.740）。

同时也有研究显示高胆固醇血症与特发性突发性感音神经性聋相关。2013年，Chang等[21]利用台湾保险数据库进行大规模前瞻性队列研究包括73957例研究对象，结果显示患高胆固醇血症人群比对照组听力损失发生率增加了60%，患高胆固醇血症人群同时患中风、中风及冠状动脉疾病听力损失发生率分别增加了48%、69%。提示高胆固醇血症可能是特发性突发性感音神经性聋的独立危险因素，患者若患有中风等合并症时，听力损失发生率增加。

2.3 其他心血管疾病与听力损失

Kuo等[22]研究脑卒中与突发性聋的关系，提示脑卒中患者与未脑卒中患者相比，患突发性聋风险增加71%（95%CI 1.24～2.36），Wu等[23]研究结果提示高血压、冠心病合并患者与听力损失相关，尤其是中高频段。

3 糖尿病与听力损失

自Jordao在1950年第一次报道了糖尿病患者合并感音神经性聋后，国内外越来越多专家学者开始研究分析糖尿病患者的听力状况。糖尿病不仅影响患者的脂质代谢使耳蜗血管纹及外毛细胞变性，还会导致患者耳道上皮组织退化易引起耳内感染，以上都有可能引起听力下降[24,25]，基于对糖尿病患者尸体进行尸检，观察到内听道小动脉显示出明显的纤维状墙壁增厚、内腔变窄以及螺旋神经节萎缩[26,27]。国内外学者多数认为糖尿病与听力损失相关。糖尿病引起的听力损失类型是以双侧对称性、渐进性、初期以高频听力受损为主等特征的感应神经性聋。当前，国内外多数学者就病因集中于微血管病变、位听神经病变、遗传和衰老等方面[11,28,29]。但具体影响机制尚不清楚，对听力的危害程度、影响因素均有较大争议。

3.1 糖尿病与听力损失发生率

糖尿病患者耳聋的发生率为35%-50%，是正常人群耳聋发生率的两倍[29]。2016年，孟岩等[30]研究提示糖尿病前期患者听力损失发生率高于健康人群，差异有统计学意义。2008年Bainbridge等[31]利用美国1999-2004年国家健康和营养调查报告中共5140位小于69岁的人进行一个大样本横断面调查的研究显示，患有糖尿病人群不论是语频还是高频听力损失发生率均高于未患有糖尿病人群，分别为39%与14%、61%与29%。2014年，Akinpelu等[32]利用meta分析回顾18篇2型糖尿病与听力损失之间的关系，结果提示2型糖尿病轻度听力损失发生率高于非2型糖尿病患者，OR=1.91（95%CI 1.47～2.490），且在各个频率上，听阈均高于非2型糖尿病患者（Z=3.68,P=0.0002），尤其是在高频。

3.2 糖尿病影响听力损失的相关因素

糖尿病对听力损失的影响作用与性别、年龄、糖尿病病程、血糖控制程度等有关。性别方面，通常认为男性糖尿病患者听力损失发生率高于女性。2015年，龚敬等[33]选取110例2型糖尿病患者进行研究，结果提示男性糖尿病患者更易患听力损失，男女性之间差异有统计学意义（χ2=5.291,P=0.021）。Akinpelu等[32]认为不能对性别方面下结论，但承认随着数据中男性比例上升，OR值随之上升。多数学者认为由于患有糖尿病的人群多数以中老年人群为主，糖尿病与衰老发挥协同作用且认为在60岁以上人群中衰老的效应大于糖尿病的效应[33]。Austin等[34]利用302名士兵进行分析，结果提示在大于57岁组中，仅胰岛素依赖组低频听力损失高于非糖尿病组，其余频率以及非胰岛素依赖组与非糖尿病组之间均无明显差异，差异无统计学意义,因此，在老年人群中，糖尿病与听力损失的关系仍待进一步研究。在糖尿病病程方面，部分学者认为病程与听力损失呈现正相关关系，病程越长听力损失越严重。Wu等[35]利用30只大鼠进行分析，结果提示受损的内侧橄榄耳蜗束与糖尿病病程呈正相关。患者血糖得到控制后由于改善内耳微循环，听力受损状况会得到改善。Wu等[36]利用28只雄性大鼠分析在噪音环境下胰岛素组、非胰岛素组和对照组在听力受损后的恢复情况，结果显示，在听性脑干反应（ABR）方面，三组均能恢复至原先水平，但是非胰岛素组恢复时长大于胰岛素组和对照组。在畸变产物耳声发射（DPOAE）方面只有胰岛素组和对照组恢复至原先水平，而非胰岛素组在整个观察期内仍未恢复至原先水平，提示胰岛素有一定保护作用。黄国威等[37]研究提示与空腹血糖上升较慢组相比，空腹血糖上升较快组较先出现短声诱发听性脑干反应I波潜伏期延长及短纯音诱发8000Hz听阈改变现象。

糖尿病与听力损失的关系目前被多数学者认可，有一定临床证据，通过对糖尿病患者尸体进行尸检，发现了增厚的基底膜和动脉粥样硬化性内耳动脉狭窄，而在非糖尿病患者中并没有发现，但仍需进一步研究以肯定因果关系。目前国内外针对于二者之间关系的研究主要集中于影响机制、影响因素，但同样局限于小样本、横断面研究，难以证实明确的因果关系。

4 慢性肾脏疾病与听力损失

随着现代医学发展，发现内耳血管纹与肾小球微小血管在结构与功能方面具有相似性，肾脏具有维持机体水盐平衡的功能，血管纹是耳蜗代谢最旺盛的部位，其中血管纹中的边缘细胞与水盐离子转运关系十分密切[38]。肾脏近球小管细胞的管腔膜与内耳血管纹中的边缘细胞在表面皆具有微绒毛、褶皱等结构。同时肾小管与血管纹均存在Na＋K＋—ATP酶分布以维持电解质平衡。肾脏与内耳具有抗原相似性，以上构成了肾脏与内耳联系的基础。另外高血压、糖尿病是慢性肾脏疾病的危险因素，而高血压、糖尿病自身即是听力损失危险因素。

4.1 中医“肾主耳”理论与实证研究

中西医学中对于“肾”的概念不同，但都指出肾与耳关系密切。中医分为理论研究与实证研究。最早于春秋时期提出肾主耳理论，指的是肾开窍于耳，主藏精，肾气充实则耳聪，肾气虚败则耳聋，肾气不足则耳鸣，肾精的盛衰盈亏影响听觉[39]。实证研究中发现肾虚患者中耳聋比例高于非肾虚患者，同时利用动物实验证明“补肾则耳聪”理论，服用传统滋阴补肾药物，通过提高肾脏功能，减少耳毒性药物对听功能的损害或直接促进内耳细胞功能活动。

4.2 西医肾与耳危险因素研究

西医始于1927年通过对Alport综合征分析，提出耳聋与肾炎的相关性。目前针对二者关系研究主要包括慢性肾脏疾病本身及治疗方式对听力功能的影响。目前普遍认为慢性肾脏疾病患者以双侧渐进性感音神经性听力损失为主，涉及所有频率，以高频为主。发生率由于听力损失标准及入选条件不同差异较大，且多为小样本研究。2015年，Seo等[40]进行大样本研究，在排除年龄、性别、高血压等各项混杂因素后，提示慢性肾脏疾病是听力损失的危险因素（OR=1.25，P＜0.001）。目前争议的热点集中于治疗方式对于听力损失的影响。针对肾移植患者，研究显示由于提高了肾脏功能从而改善了听力下降情况。而针对采取血液透析治疗方式，结论则呈现不同观点。单次血液透析对听力情况无明显影响，长期血液透析无明显负面效应[41]，但亦有研究显示进行血样透析患者在低频段听力具有一定改善作用[42]。

慢性肾脏疾病与听力损失关系普遍被认可，研究局限同上述类似，局限于小样本、横断面研究，影响机制仍待持续研究。

5 抑郁症与听力损失

目前关于二者关系的研究集中于两方面。一方面为抑郁症可能是听力损失的危险因素。突发性聋患者在患病前期大多处于压力大、精神紧绷烦躁状态，体内易产生一系列应激反应，血液中肾上腺素和去甲肾上腺素浓度增高，出现内耳微循环障碍致突发性聋[43]。同时治疗抑郁症药物可能具有耳毒性。动物研究报道，舍曲林对顺铂耳毒性具有保护作用从而导致听力损失。另一方面听力损失患者患有抑郁症比例高于听力正常人群。美国18岁以上听力正常人群患抑郁症比例为5.9%，而听力损失患者为11.4%[44]。亦有研究表明抑郁症患病率随听力损失严重程度而增加。听力损失人群由于沟通交流出现障碍，易出现孤僻、减少交流从而导致抑郁。

6 总结

慢性病与听力损失关系复杂，几十年来不断有针对各种慢性病与听力损失的新研究，从现有研究结果来看，证实部分慢性疾病与听力损失存在一定的关联性，慢性病由于自身特性常伴有血管硬化、代谢障碍等，若表现在耳部易引起内耳缺血缺氧，从而导致听力下降。但由于慢性病自身病理复杂且存在各类并发症，因此研究结果在具体的影响机制、发生率等方面存在争议，仍待进一步研究。国内尚无大规模针对听力损失与慢性疾病的系列研究，疾病种类集中于高血压、糖尿病等，针对其他慢性疾病较少，后续研究者可从此方面入手。