SOCS3调控Th17细胞分化参与重症哮喘发病机制的研究进展

，

(南华大学附属第二医院呼吸与危重症医学科，湖南 衡阳 421001)

支气管哮喘是一种由多因素引起的免疫变态反应性疾病，以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症为特点，临床上常表现为反复发作性的呼吸困难、胸闷、喘息和咳嗽等症状。尽管目前以吸入糖皮质激素ICS(inhaled corticosteroid)/长效β2受体激动剂LABA(long acting beta-agonists)为主的联合治疗策略，极大地改善了患者的哮喘发作情况，但仍有5%～10%的重症哮喘得不到有效的控制，严重者会引起患者死亡[1-2]。本文就SOCS3介导的Th17细胞分化参与重症哮喘的发病机制做一综述。

1 Th17细胞与重症哮喘

Th17细胞是近来新发现的一类辅助性T细胞,由原始CD4+T细胞分化而来, CD4+T细胞在白细胞介素IL-6(interleukin 6)、转化生长因子TGF-β(transforming growth factor-β) 等细胞因子的作用下激活JAK2/STAT3信号途径分化成Th17细胞。Th17细胞可以分泌多种重要的细胞炎症因子,其中最重要的是白介素17, IL-17与其受体结合后可诱导细胞产生白介素IL-8、IL-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF (granulocyte macrophage colony) 、趋化因子CXCL (chemokines)，趋化并激活中性粒细胞在局部浸润。Krishnamoorthy等[3]研究发现，在重症哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中可检测出高水平的IL-17。IL-17可以刺激肺微血管内皮细胞产生多种化学引诱物，比如CXCL8，诱导中性粒细胞气道浸润[4]。Chen等[5]收集患有轻度哮喘和重度哮喘患者的血液样品，通过酶联免疫吸附试验测定血浆中IL-17A，其数据表明，重度哮喘患者血浆中IL-17A水平明显高于轻度哮喘患者。Newcomb[6]研究表明，IL-17A在中重度哮喘患者中明显升高并与疾病严重程度呈正相关。

2 p-STAT3与Th17细胞分化

STAT3可以传递炎症介质介导的细胞外信号通路来调控免疫细胞的生物学行为(如先天性免疫、适应性免疫等)，是炎症形成过程中不可或缺的关键性分子，而STAT3异常活化可导致多种疾病的发生(如急、慢性炎症)。机体在正常情况下，STAT3活化后可反馈性激活SOCS3，进而可在一定程度上抑制STAT3的过度或长时间异常活化。磷酸化信号传导及转录活化因子3(p-STAT3)为STAT3的磷酸化形式。Lin等[7]在关于血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)直接结合STAT3以控制嗜中性白细胞气道炎症致病性Th17细胞的产生的研究中，其数据表明HO-1通过直接结合和阻断STAT3磷酸化而对Th17细胞分化发挥抑制作用。Chaudhry等[8]发现STAT3磷酸化直接上调核转录因子孤独核受体(orphan nuclear receptor，RORγt)的表达，而RORγt的过度表达增加Th17细胞的数量和IL-17的分泌。August[9]的研究表明ZNF341(ZNF341，是一种转录因子，具有12个Cys2His2锌指) 缺陷患者主要通过减少STAT3磷酸化，抑制原始CD4+T细胞分化为Th17细胞。Keles 等[10]发现DOCK8以鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor, GEF) 活性依赖性方式调节STAT3磷酸化,从而促进Th17细胞的分化。

3 SOCS3与STAT3的磷酸化关系

SOCS家族是一类由细胞因子诱导生成的蛋白，包括SOCS1-7以及细胞因子诱导SH2蛋白共8个成员。SOCS家族成员都含有一个高度保守的C-末端结构域(SOCS盒)和一个中央Src 同源2(SH2)结构域，SOCS3由于在 N-末端含有贾纳斯激酶(Janus Kinase，JAK) 的抑制域(kinase inhibitory rigion,KIR)，故对 JAK 具有强有力的抑制作用[11]。细胞因子信号传导抑制因子3(SOCS3)是先天免疫和获得性免疫的关键性生理调节因子，在JAK/STAT途径的负反馈调节中起关键作用[12]。人类SOCS3基因编码区全长含有675bp碱基，共编码225个氨基酸，SOCS3启动子上含有多个STAT结合位点，因此，STAT3蛋白可以负反馈调控SOCS3的转录水平。

Osuka等[13]研究表明，JAK / STAT信号传导途径可能被IL-6激活，使STAT3磷酸化并将信息从细胞表面传递到细胞核，该途径被SOCS3负调节。Park等[14]的研究数据表明,细胞因子或神经损伤诱导的SOCS3表达负调节STAT3的磷酸化，从而导致保护性神经元功能的抑制和神经突向外生长。Duan[15]在关于SOCS3过表达通过JAK2 / STAT3途径对高糖诱导的肺上皮细胞损伤的保护作用中阐述到,高糖(high glucose, HG)环境下磷酸化STAT3蛋白上调，导致肺上皮细胞损伤，而外源SOCS3基因转染的过表达显著抑制HG诱导的STAT3磷酸化，从而保护肺上皮细胞免受损伤。Baker等[16]在关于SOCS1和SOCS3控制中枢神经系统(central nervours system, CNS)免疫的研究中阐述到，通过JAK / STAT信号通路的信号转导是CNS中炎症和免疫应答的重要途径，JAK / STAT途径的激活通过细胞因子与其相关细胞表面受体结合而实现，最终导致STAT转录因子的磷酸化，而SOCS3可负反馈调节JAK / STAT信号传导，使p-STAT3的水平下降。

4 SOCS3通过p-STAT3影响Th17细胞的分化

近来研究发现，SOCS3可以抑制STAT3信号通路的转导，细胞内SOCS3缺乏时，IL-23介导的STAT3酪氨酸磷酸化水平显著上升，诱导Th17细胞分化，增强Th17细胞[17]。Vegran等[18]认为PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, 过氧化物酶体增殖物激活受体γ)与SOCS3启动子结合，有利于SOCS3的表达，最终阻止STAT3磷酸化和IL-17基因转录参与肿瘤介导的炎症反应。在有关血小板因子PF4(platelet factor 4)通过上调黑素瘤中SOCS3的表达水平来抑制IL-17 / STAT3途径的研究数据表明，用PF4处理接种黑素瘤细胞的野生型小鼠，可发现PF4上调SOCS3表达，从而抑制STAT3的磷酸化，最终使得TH17细胞及IL-17水平下降[19]。一项关于TGF-β1促进鼻内类固醇治疗后鼻息肉(nasal polyposis，NP)中的T调节细胞(T regulatory cell, Treg)分化的研究表明，鼻内类固醇治疗可能通过促进TGF-β1-Smad信号传导减弱Th17细胞应答并增加Treg活性，同时类固醇具有增强SOCS3的能力，SOCS3是p-STAT3活化的主要负调节因子，最终导致Th17细胞数量的减少及功能减弱，从而控制NP患者鼻局部中的慢性炎症[20]。

5 展 望

重症哮喘发病机制至今不完全明确，众多研究已证实SOCS3负性调节STAT3的表达。最近一项[21]关于MBD2通过SOCS3调控Th17细胞分化参与重症哮喘发病机制的研究表明，在体外将SOCS3siRNA病毒转染重症哮喘小鼠CD4+T淋巴细胞，SOCS3 siRNA干预后STAT3的转录保持不变，但STAT3磷酸化显著增加，随着STAT3磷酸化的变化，调节Th17分化的主要转录因子RORγt显著增加，而IL-17及Th17细胞亦明显增加，表明SOCS3可能通过调节STAT3磷酸化抑制Th17细胞分化而参与重症哮喘的发病。SOCS3基因治疗可能是免疫治疗以中性粒细胞性气道炎症为主的重症哮喘的潜在途径，期待更多的关于这方面的基础及临床研究。