冠状动脉血流储备分数的临床应用

吴献鹏 胡新央

冠状动脉造影（coronary arteriography，CAG）是目前常用的指引经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的方法。但越来越多的证据显示部分病变CAG结果与功能学上有意义的冠状动脉狭窄之间的不一致性，甚至有研究报告，病变解剖学与功能学间的不一致性高达50%［1］。因此，对于冠状动脉狭窄的功能学评估不可忽视，血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）作为冠状动脉功能学评估的金标准愈发受到重视［2-3］。美国心脏协会以Ⅱa等级推荐FFR指导稳定冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）临界病变（狭窄50%～70%）再血管化治疗［2］，欧洲指南则将证据等级进一步提升为ⅠA级［3］。基于此，本文将简要回顾FFR相关原理及其临床应用。

1 FFR基本原理

1.1 FFR定义及原理

冠状动脉FFR是冠状动脉病变处最大血流量与同一冠状动脉正常最大血流量的比值［4］。冠状动脉通常由心外膜冠状动脉及微循环系统组成。心外膜血管作为传导血管，血液流经时阻力小且能量消耗少，传导压力保持恒定。在最大充血条件下，心肌灌注血流量与压力呈线性相关。当存在冠状动脉狭窄时，病变两侧出现压力阶差，可代表心肌灌注的改变。因此，FFR被定义为心肌最大充血状态下狭窄远端冠状动脉内平均压力（Pd）与冠状动脉开口或主动脉平均压力（Pa）的比值，即Pd/Pa［5］。实际运用时，通常在最大充血状态下采用压力导丝测量靶病变远端以及主动脉或冠状动脉开口（指引导管内）压力。

1.2 FFR优势

FFR作为评价心外膜冠状动脉狭窄的特异性指标，不受心率、血压以及心肌收缩力等血流动力学影响，具有高度可重复性。de Bruyne等［6］通过对相同病变在不同心率以及注射硝普钠/多巴酚丁胺前后分别测量了病变冠状动脉的FFR值，显示出高度稳定性（变异系数4.2%）。

2 FFR临床应用

基于上述明显优势，FFR临床应用越来越多，其对于不同病变临床决策的指导价值以及相关患者预后的预测价值亦愈发彰显。

2.1 FFR指导临床决策

迄今，多项临床研究证实了FFR对于临床决策的指导价值。早期DEFER研究［7-8］随机将FFR＞0.75的临界病变分为延迟PCI组与PCI组，15年随访研究显示延迟PCI组较PCI组心肌梗死发生率降低（2.2%比10%，RR 0.22，95%CI 0.05～0.99，P=0.03），而两组的死亡率比较，差异并无统计学意义。该研究是首个验证FFR临床决策指导价值的研究。与DEFER研究不同，后续的FAME研究［9-11］以0.8作为FFR阈值。该研究纳入了1005例多支血管病变患者，2年随访期间FFR指导PCI组较常规冠状动脉造影指导PCI组主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE，包括死亡、心肌梗死以及再血管化治疗）发生率更低（17.9%比22.4%，P=0.08），并且FFR指导PCI组较常规冠状动脉造影指导PCI组有更少的支架置入数［（1.9±1.3）枚比（2.7±1.2）枚，P＜0.001］以及资源消耗［9-10］。而5年随访结果进一步展示了FFR指导PCI的长期安全性［11］。与上述分组方式相异，FAME2研究［12］将病变FFR≤0.8的患者随机分为PCI联合药物治疗组以及单纯药物治疗组（MT组）。3年随访显示PCI联合药物治疗组临床结局明显优于MT组，MT组有更高的MACE（22.0%比10.1%，P＜0.001）以及紧急再血管化治疗（17.2%比4.3%，P＜0.001）发生率。虽然PCI联合药物治疗组在治疗起始有更高的花费（9944美元比4440美元，P＜0.001），但随着随访时间延长，两组花费逐渐接近（16 792美元比16 737美元，P=0.94）。

同时，本院开展的一项临床研究也证实了相似结果。FFR指导下冠心病PCI策略相对于冠状动脉造影指导的PCI策略不仅减少了支架置入数［（0.52±0.82）枚比（0.93±0.96）枚，P＜0.001］，还改善了临床预后，MACE发生率较冠状动脉造影指导的PCI策略降低（4.9%比12%，P＜0.001）［13］。因心绞痛再次住院治疗的患者数明显减少，由此在随访过程中产生的医疗费用也显著降低。基于上述以及既往各项研究，目前对于FFR＞0.8的冠状动脉临界病变推荐最优药物保守治疗，对FFR＜0.75的冠状动脉临界病变建议行再血管化治疗，而介于0.75～0.8的病变需综合临床判断做出进一步决策［7-13］。

对于分支病变，研究显示FFR指引PCI具有安全性。Koo等［14］探索了FFR与冠状动脉造影指导分支病变PCI的差异。虽然FFR组比常规冠状动脉造影组侧支PCI比例更少（30%比45%，P=0.03），但两组患者术后9个月心肌梗死发生率（0.0比0.0，P=1）、心原性死亡率（0.0比0.0，P=1）以及靶血管血运重建率（4.6%比3.7%，P=0.7）等比较，差异均无统计学意义。而Koo等［15］早期研究发现仅27%（20/73）冠状动脉造影定量评估侧支解剖学狭窄程度超过75%的病变存在有意义的功能学狭窄。因此，FFR指导分支病变再血管化治疗，可以避免不必要的侧支PCI。

FFR在串联与弥漫性病变的应用相对于单个病变有所不同，不通过某一节段FFR的绝对数值判断病变是否可以引起心肌缺血，而推荐使用压力导丝回撤技术寻找罪犯病变［16］。一项研究通过压力导丝回撤技术指导131例冠心病患者（141处病变血管，共298处病变）行PCI，61.1%处病变经FFR测量后行延迟PCI，并且在长期随访中并无明显不良事件发生［17］。说明了压力导丝回撤技术指导串联病变的安全性以及有效性。

对于急性心肌梗死患者，非罪犯血管急性期是否行再血管化治疗一直是一个有争议的问题。Compare-Acute研究［18］对急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）伴有多支血管病变的患者进行随机分组，一组依据FFR值行完全血运重建（完全血运重建组），即对于FFR值＜0.8的非罪犯血管也行PCI，另一组仅对罪犯血管行PCI（仅罪犯血管血运重建组）。生存分析显示，FFR指导的完全血运重建组1年主要不良心脑血管事件（包括全因死亡、非致死性心肌梗死、再血管化治疗以及脑血管事件）发生率低于仅罪犯血管血运重建组（HR 0.35，95%CI 0.22～0.55，P＜0.001）。这主要是因为FFR指导的完全血运重建组在随访期间再次血运重建事件少于仅罪犯血管血运重建组（HR 0.32，95%CI 0.20～0.54，P＜0.001）。相类似，DANAMI-3-PRIMULIT研究［19］也证明了FFR对于急性心肌梗死患者非罪犯血管的处理具有一定指导意义。但目前对于STEMI患者罪犯血管在急性期并不推荐使用FFR进行评估。

2.2 FFR对临床预后的预测作用

FFR不仅对临床决策有指导价值，其预后的预测价值也不可忽视。FAME2的亚组分析研究［20］通过对607例患者的随访，探究了病变FFR值与发生MACE的相关性。在2年随访期间，MACE发生组相对于未发生组有更低的FFR中位数值［0.68（0.54，0.77）比0.80（0.70，0.88），P＜0.01］，并且随着FFR值的降低，MACE发生率逐渐增高。Cox回归分析进一步证实FFR与MACE的高度相关性（HR 0.87，95%CI 0.83～0.91，P＜0.001）。

类似于单支血管的FFR值，3支主要冠状动脉（左前降支、左回旋支以及右冠状动脉）FFR值的总和，即3V-FFR值对预后的预测作用同样显著。本中心与韩国团队合作的FRIEND研究［21］探索了3V-FFR值对于冠心病患者临床预后的预测价值。该研究以入组患者的平均3V-FFR值（2.72）为分界，将患者分为高3V-FFR组以及低3V-FFR组。在两年的随访研究中发现，低3V-FFR组有更高的MACE发生率（7.1%比3.8%，HR 2.205，95%CI 1.201～4.048，P=0.011）。这主要是由于低3V-FFR组因心肌缺血，再次血运重建发生率明显高于高3V-FFR组（6.2%比2.7%，HR 2.568，95%CI 1.283～5.140，P=0.008）。该研究认为3V-FFR评估生理性粥样硬化负荷可以作为冠心病患者的预后指标，更低的3V-FFR值患者有更高的MACE发生风险。

在FRIEND研究［22］亚组分析中进一步探究了FFR对于冠状动脉造影显示＜50%狭窄病变预后的预测价值。冠状动脉造影提示冠状动脉直径狭窄程度在≤19%、20～29%、30～39%、40～49%的病变中分别有2.5%、3.8%、9.0%以及15.1%的病变FFR值低于0.8，并且这类病变主要位于左主干及左前降支。对该研究中冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄程度低的患者（直径狭窄程度＜50%）以FFR值0.8为界，分为低FFR组与高FFR组。两年随访研究发现低FFR组有更高的MACE发生率（3.3%比1.2%，HR 3.371，95%CI 1.346～8.442，P=0.009）。而且该研究证明随着病变FFR值升高，患者MACE发生率有明显下降趋势。同样，校正多因素分析提示，对于冠状动脉造影显示狭窄程度低但进行延迟再血管化的患者，低FFR值（≤0.8）是不依赖于患者年龄、性别、高血压病、糖尿病以及造影病变狭窄程度等MACE发生强有力的独立预测因子（校正HR 2.617，95%CI 1.026～6.679，P=0.044）。

2.3 PCI术后FFR的临床应用

理论上，支架成功置入后，病变冠状动脉血流应恢复接近正常，即FFR值恢复至“1”。但越来越多的研究发现，冠心病患者PCI术后FFR值并未到达1，并且术后FFR值与预后高度相关［23-26］。早期的球囊扩张与裸金属支架术后FFR测量发现，仅部分患者术后FFR值＞0.9（50%与68%），并且术后FFR值是发生MACE的独立预测因子［23-24］。DK CRUSH VⅡ研究［25］则对药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）置入后的FFR值进一步探究。该研究共纳入1476例基线FFR值＜0.8的DES置入患者，其中术后FFR值＞0.88的有998例。3年随访结果发现，术后FFR值＞0.88的患者靶血管失败事件（包括心原性死亡、靶血管心肌梗死以及具有临床适应证的靶血管血运重建）发生率（6.1%比12.3%，P=0.002）、心原性死亡率（0.6%比1.9%，P=0.018）以及靶血管血运重建率（5.2%比11.8%，P=0.001）均少于术后FFR≤0.88的患者。同时，DES置入后的FFR值是3年内发生靶血管失败事件的唯一独立预测因子（OR 2.63，95%CI 1.87～5.42，P＜0.001）。Johnson等［26］荟萃分析同样认为PCI术后FFR值与预后有明显负相关（HR 0.86，95%CI 0.80～0.93，P＜0.001）。

Agarwal等［27］则对术后FFR值不理想的原因进一步探究，发现弥漫性病变（OR 3.54，95%CI 1.80～6.94，P＜0.01）、左前降支病变（OR 8.35，95%CI 3.82～18.27，P＜0.01）以及术前FFR值（OR 0.03，95%CI 0.004～0.23，P＜0.01）是术后FFR值不理想（FFR≤0.80）的独立预测因子。目前认为术后FFR值不理想主要与以下几点原因相关：（1）弥漫性病变、连续性/串联性病变、冠状动脉痉挛、血管严重扭曲、夹层形成等；（2）支架未充分覆盖病变、次优支架置入（支架膨胀不全等）、漂移现象等。

基于上述，推荐PCI术后行进一步测量FFR值，并依据术后FFR值优化PCI策略。Agarwal等［28］在另外一项临床研究中检测了664处冠状动脉病变PCI术后的FFR值，发现有143处病变术后FFR值未达标（FFR≤0.81）。对其中137处病变基于此进行了优化操作，包括对42%病变的置入支架以更大的压力进行扩张，对33%病变置入了另外一枚支架，对18%病变同时完成上述两项操作，对9%病变用血管内超声或光学相干断层成像技术进行进一步解剖学检测。对于根据术后FFR值行优化PCI的病变，优化治疗后的FFR值较前升高［（0.78±0.07）比（0.87±0.05），P＜0.0001］，差异有统计学意义。该研究再次证明术后高FFR值相较于低FFR值的患者有更好的预后。

3 展望

综上所述，FFR是目前心外膜冠状动脉功能学狭窄检测的金标准，具有高度可重复性，不受血流动力学等影响，可安全有效地指导PCI，减少不良事件发生。医疗资源使用方面也较传统冠状动脉造影指导的PCI进一步减少，避免了不必要的支架置入以及术后因MACE带来的医疗资源消耗。然而，FFR也存在一定局限性，充血药物的使用也带来了患者术后胸闷不适等问题。但目前基于FFR的一系列技术，如瞬时无波形比值、定量血流分数以及无创性FFR等均在蓬勃发展。相信随着技术进步，在避免FFR缺点的情况下可以进一步拓宽FFR相关技术应用，更好地指导患者临床治疗。