短疗程治疗耐利福平结核病的试验

背景孟加拉国的一项队列研究显示，相较于使用2011年世界卫生组织(WHO)建议的耐多药结核病患者长疗程治疗方案，现有的短程化疗方案更有望提高其治愈率。

方法选择对氟喹诺酮和氨基糖苷类敏感的利福平耐药结核病患者进行3期非劣效性试验，共纳入424例符合纳入标准的患者。采用随机数字表法将患者以2∶1的比例分为两组，其中282例纳入短程治疗方案组(9～11个月)，包括大剂量莫西沙星治疗者；142例纳入2011年WHO推荐的长疗程治疗方案组(20个月)。根据随机分组前留取标本的培养结果及表型药物敏感性试验结果，将结核分枝杆菌培养阳性的383例患者作为符合改良意向治疗(modified intention-to-treat, mITT)患者，其中短程治疗方案组253例，长疗程治疗方案组130例。分别评估两组改良意向治疗患者和完成疗程患者132周时的“良好状态”指标，以及全部患者的治疗安全性(3级或更高级别不良事件和死亡率，其中长疗程治疗方案组141例)。以两组间“良好状态”率95%CI上限达10%或更低时为非劣效性差异有统计学意义；其中良好状态为患者在132周和前1次结核分枝杆菌培养结果均为阴性，或无不良结果；不良结果为指定方案中两种或两种以上药物未纳入治疗方案、延长治疗时间、任何原因死亡、最近2次标本检测中任一阳性，或在76周或更晚时间不就诊。

结果383例改良意向治疗患者中，排除6例超过76周不就诊、8例再感染患者，对其余369例患者进行治疗效果分析，其中短疗程治疗组245例，长疗程治疗方案组124例，达到良好状态者分别为78.8%(193/245)和79.8%(99/124)，非劣效性差异有统计学意义(P=0.02，95%CI：-7.5%～9.5%)；对氟喹诺酮类或氨基糖苷类获得性耐药率分别为3.3%(8/245)和2.3%(3/130)，差异无统计学意义(P=0.62)。424例受试患者中，321例完成疗程，排除4例超过76周不就诊、7例再感染患者，对其余310例完成治疗患者进行治疗效果分析，其中长疗程治疗方案组83例，短疗程治疗方案组227例，达到良好状态者分别为80.7%(67/83)和81.9%(186/227)，非劣效性差异有统计学意义(P=0.02，95%CI：-10.5%～9.1%)。短程治疗方案组患者3级或更高级别不良事件发生率[48.2%(136/282)]、死亡率[8.5%(24/282)]均高于长疗程治疗方案组[分别为45.4%(64/141)、6.4%(9/141)]，且短程治疗方案是患者死亡的危险因素[OR(95%CI)：1.38(0.64～2.96)]，由于短程治疗方案组的QT间期或校正的QT间期(QTcF)延长至500 ms及以上患者的发生率[11.0%(31/282)]高于长疗程治疗方案组[6.4%(9/141)](P=0.14)，研究中对前者进行了更密切的治疗监测，且一部分患者接受了药物调整。

结论短疗程治疗方案诊治对氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物敏感的耐利福平结核病患者的主要疗效和安全性均与长疗程治疗方案接近。

(由美国国际开发署和其他机构资助；当前的对照试验编号：ISRCTN78372190; ClinicalTrials.gov编号：NCT02409290)