早期宫颈癌术后腔内近距离治疗的研究进展

龚文 综述，谭榜宪审校

637000 四川 南充，川北医学院附属医院 肿瘤科

宫颈癌是世界上最常见的妇科恶性肿瘤之一。从2012年到最新2018年GLOBOCAN统计[1-2]均表明：在全球范围内，宫颈癌的发病率及死亡率均居女性恶性肿瘤的第4，其中发展中国家占绝大多数。研究[3-4]也显示：包括中国、印度在内的发展中国家，宫颈癌仍然是一个严重的公共卫生问题。随着大众健康意识提高以及宫颈癌筛查技术的普及，更多早期宫颈癌被发现，吴云燕等[5]一项长期调查研究表明：IA～IIA期(文中宫颈癌分期均采用2009年 FIGO分期)宫颈癌比例从14.32%(1990～1999年)升高到40.75%(2000～2009年)。根据美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)最新版本推荐：对IA1 期伴淋巴脉管浸润无生育要求者、IB1期无生育要求、IIA1及部分IB2及IIA2期宫颈癌初始治疗可选择根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术(radical hysterectomy with pelvic lymph node dissection,RHND)。目前报告宫颈癌术后5年总生存率(overall survival rates,OS)为78%～92.6%[6-9]。Elit等[10]一篇系统评价研究显示：I～II期宫颈癌RHND后复发率为10%～18%。肿瘤复发后，患者预后变差，5年OS明显下降,约22.3%～34.4%[11-12]。腔内近距离放射治疗(intracavitary brachytherapy,ICBT)是宫颈癌根治性放疗不可缺少的一部分，但目前ICBT在早期宫颈癌根治术后的适应证、放疗技术、施源器选择等方面尚未完全明确。故本文将对术后ICBT的适应证及具体实施进行综述。

1 ICBT适应症

美国近距离治疗协会(American Brachytherapy Society,ABS)2012年提出的宫颈癌根治术后ICBT共识[13]推荐：对于未达到根治性手术标准的患者或达到根治术后病检提示存在以下情况之一者：肿瘤近切缘、切缘阳性、肿瘤体积较大、浸润较深、宫旁或阴道受侵、广泛淋巴脉管间隙浸润者，ICBT用于宫颈癌根治术后外照射同步化疗后补充推量。最新版本NCCN指出，术后阴道残端阳性者补充阴道ICBT能够获益；推荐对于术后阴道切缘阳性及肿瘤靠近切缘者需要补充阴道ICBT，但对于肿瘤靠近阴道切缘的具体长度未提供参考标准；对于术后盆腔淋巴结阳性、宫旁阳性患者是否补充ICBT未做推荐。2015年发表的一项对早期宫颈癌RHND后，术后病检只包含“盆腔淋巴结阳性”这一高危复发因素的回顾性分析[14]发现：术后外照射同步化疗期间补充阴道ICBT与术后只进行外照射同步化疗相比能够减少肿瘤局部复发进而增加无疾病生存期(disease free survival,DFS)，然而并不增加不良反应发生。2017年发表的一项回顾性研究[15]，将宫颈癌术后有不良预后因素辅助同步放化疗后加或不加ICBT进行比较，研究表明：对于至少含一项高危因素的宫颈癌根治术后同步放化疗患者，再补充IBCT能够增加肿瘤局部控制率和延长DFS，该文献将盆腔淋巴结阳性、宫旁浸润、阴道切缘阳性定义为高危因素。最新多项[16-17]关于宫颈癌根治术后阴道切缘阳性的术后辅助治疗研究显示：同步放化疗后再补充ICBT可增加肿瘤局部控制，带来生存获益，并未见明显治疗相关副反应。由此可见，对于宫颈癌根治术后存在高危因素的患者术后辅助同步放化疗后再补充ICBT是能够获益的，但目前相关研究较少，上述研究均为回顾性分析，尚未见相关的前瞻性研究报告，以上结论需要更多高质量研究证实。

2 放射治疗技术

2.1 二维与三维腔内近距离放疗

二维近距离放射治疗是以固定的骨性标志和正交X射线图像为基础，不考虑肿瘤大小、形状及剂量计算的一种传统近距离放射治疗技术。随着影像技术及放疗技术的不断发展，ICBT由二维发展到三维腔内近距离放射治疗(three-dimensional intracavitary brachytherapy,3D-ICBT)。3D-ICBT是以三维影像(computed tomography,CT/magnetic resonance imaging,MRI)为基础，引入外照射剂量学，通过精确勾画靶区、危及器官(organs at risk，OARs)，并对其分别予以处方剂量及限定剂量，采用体积剂量分布图(dose-volume parameters，DVH)评估剂量的现代化近距离放射治疗技术。3D-ICBT较传统近距离放疗设计由“统一化”升级为“个体化”，剂量评估由“模糊”变换为“精确”。更具体地说，传统近距离放疗以A点剂量代替靶区受照剂量，而3D-ICBT可根据DVH图评价体积-剂量；对OARs剂量评估：传统放疗是根据曼彻斯特系统提出的以膀胱、直肠参考点剂量分别代替直肠、膀胱剂量，而3D-ICBT对于OARs剂量评估以精确的体积剂量评估、优化,这使得3D-ICBT在提高靶区剂量的同时减少OARs的剂量[18]。Madan等[19]研究的一项关于2D/3D-ICBT 体积-剂量参数比较发现：2D-ICBT计划与3D-ICBT计划相比高估了靶区剂量，而低估了危及器官剂量。三维放射治疗相比于传统的二维放射治疗有着明显的剂量学优势[20],所以，在欧洲近距离治疗协作组-欧洲放射肿瘤协会(The Groupe Européen de Curiethérapie and the European Society for Radiotherapy & Oncology,GEC-ESTRO)妇科工作组推荐下,3D-ICBT在宫颈癌腔内近距离放射治疗中的应用逐渐广泛。但根据我国医疗资源和患者经济等客观情况，目前国内二维腔内放射治疗依然存在。吴爱林等[21]的一项关于探讨宫颈癌二维腔内近距离治疗中直肠、膀胱点剂量在预测其三维体积剂量的研究表明：膀胱、直肠参考点剂量能够在一定程度上预测其体积剂量，对于满足膀胱、直肠参考点剂量低于处方剂量60%的二维腔内近距离治疗计划，可将膀胱、直肠体积受量控制在相对安全的剂量范围内。在肿瘤放射治疗过程中，由于呼吸等因素造成靶区体积相对移位、其它器官移位或体积变化会造成临床靶区剂量不准确、OARs剂量增加，需要更智能的手段来检测、定量分析，并做出相应的对策，因此图像引导的自适应近距离放疗(image-guided adaptive brachytherapy，IGABT)应运而生。IGABT是图像引导的近距离放疗进一步发展后的一种新型治疗模式，它将肿瘤诊断、计划设计、验证、治疗实施的整个放射治疗过程视为一个能够自我响应、自我修正的动态闭环系统。通过获得患者具体解剖图像信息，再通过一系列算法及技术来检测图像的变化，根据变化的反馈信息进行修正和重新优化原先的治疗计划，使得实际照射情况更加接近理想状态，实现更高精度的放疗。Flower等[22]一项研究表明,通过运用图像变形配准(deformable image registration，DIR)算法可以显著降低OARs的D2cc，而DIR是自适应放疗的关键技术。IGABT与IGBT相比可以明显降低OARs的D2cc(2cm2体积的受照剂量)[23]，但IGABT目前仍有许多技术瓶颈需要突破。

2.2 图像引导技术

在宫颈癌3D-ICBT中，常见的图像引导技术主要包括CT、MRI。MRI在对软组织区分上明显优于CT，能够较明确地区分肿瘤组织及肿瘤周围正常组织。Wang等[24]关于宫颈癌三维HDR-ICBT中比较CT与MRI的一项系统回顾推荐，在ICBT治疗开始前或治疗过程中至少应该有一次盆腔MRI检查评估肿瘤侵犯范围，MRI检查有助于在CT图像上更准确地勾画治疗靶区及OARs。因此GEC-ESTRO推荐MRI作为宫颈癌三维后装治疗的图像引导技术[25]。Kamran等[26]一项关于CT/MRI引导HDR-ICBT治疗效果与毒性反应的研究表明：两者在放疗毒副反应方面未见明显差异。这可能与该研究纳入的样本量较少有关。肖遥等[27]研究表明：MRI引导的宫颈癌三维后装能够更精确地确定靶区范围、保护OARs，从而延长患者生存期以及改善患者的生存质量。但因我国具体医疗情况和患者经济情况，以CT为基础的三维ICBT是我国大多数放疗中心的主要选择。最新一项研究[28]表明在HDR-ICBT过程中，通过比较单用MRI、单用CT以及MRI、CT联合三种方式定位发现：MRI、CT相结合可得到单用MRI的剂量学效应，是宫颈癌HDR近距离放射治疗的一种安全的替代方法，同时更具成本效益。MRI、CT联合定位可作为宫颈癌HDR近距离放射治疗优先选择。

3 放射源与施源器

3.1 放射源剂量率

目前宫颈癌ICBT治疗中，放射源主要有高剂量率(high dose rate，HDR)与低剂量率(low dose rate，LDR)两种。Lee等[29]关于HDR与LDR的一篇Meta分析提出,HDR/LDR-ICBT治疗后5年OS及DFS、盆腔复发率、直肠及膀胱不良反应均未见统计学差异。但随后Romano等[30]一项大样本队列研究显示,在实施HDR不久后急性及慢性放疗毒性会增加，其中非严重副反应(以CTCAE V4.03标准定义为1～2级)增加不明显，主要以严重副反应(3级及以上, 同上标准)增加明显。但鉴于LDR-ICBT在临床运用方面存在以下明显缺点：放疗医师受辐射剂量增高；每次治疗时间长，需要患者长时间保持体位固定，患者不仅依从性差，位置变动影响治疗效果，而且长时间卧位，系形成下肢静脉血栓高危因素，进而可能形成肺栓塞危及生命。目前最新一项来自Lindblom等[31]的研究表明HDR-ICBT能够抵消组织缺氧引起的放疗抵抗。基于以上原因，HDR-ICBT仍是国内多数放疗中心的主流选择。电子近距离放射源(electronic brachytherapy source，Xoft-EBS)、192Ir、60Co都能够作为宫颈癌HDR治疗的放射源。192Ir与60Co相比未见明显剂量学差异，但60Co半衰期长达5.27年，而192Ir半衰期73.8天，前者可以在海关程序、运输和废物管理方面节省大量的成本和精力，同时使用60Co可以减少物理学家在替代源所需的质量控制程序上所花费的时间；然而60Co需要更严格的安全措施，因为含钴的平均能谱高于含铱的平均能谱；并且一个60Co源的成本大约是一个同等的192Ir源成本的5倍[32-34]。Xoft-EBS不具有固有的放射性，因此免去了和运输、储存放射源相关的监测；Mobit等[35]通过一项回顾性分析发现，Xoft-EBS与192Ir,60Co相比能够降低周围OARs剂量，具体表现为OARs的V35(危及器官受量≥35Gy体积占总体积百分比)、V50(危及器官受量≥50Gy体积占总体积百分比)、D2cc明显降低，但靶区高剂量区，如V200%、V150%(受到200%、150%处方剂量及以上体积占总体积百分比)明显增加。

3.2 施源器的选择

施源器是实施ICBT不可或缺的工具，阴道柱状、卵球形施源器是子宫切除术后阴道ICBT常用的两种施源器，但受子宫切除术后解剖结构改变、个体差异以及临床医师经验等多方面因素影响，施源器的选择需要个体化。阴道柱状、卵球形施源器剂量学研究[36]表明：柱状施源器靶区剂量分布更均匀，但以增加OARs剂量为代价，卵圆形施源器则反之，故需要根据患者靶区及OARs综合权衡施源器的选择。关于两种不同阴道柱状施源器(短通道型：远端停留位置距离阴道残端7.1～12.8 mm vs.长通道型：距阴道残端3.2 mm)剂量学、疗效对比研究[37]表明：长通道型阴道柱状施源器阴道残端受量更高，同时膀胱小体积受量增加；研究病例中所有复发病例均来自短通道型施源器组。ABS同时还指出单通道阴道柱状施源器无法满足临床要求时选用多通道柱状施源器[13]。研究[38]表明：多通道阴道柱状施源器与单通道施源器相比在减少危及器官受量的同时不减少靶区剂量。所以，对于施源器的选择需要综合多种因素，使用定制施源器。3D打印技术又名增材科学,以三维管理软件计算机辅助设计数学模型为基础,采用高能量的束源或者其他方式提供能量,将液体、粉末、丝、片等材料进行一层层堆积黏结,通过材料叠加的方式直接构成三维实体[39]。目前在医学领域用途广泛，包括定制施源器的制作[40]。3D打印施源器能更好地与阴道贴合，减少空隙，是未来施源器发展的方向。

4 计划优化

近距离放射治疗计划优化方法主要包括：常规拖拽优化(graphical optimization,GRO)和模拟退火逆向优化(inverse planning simulated annealing,IPSA)。GRO是一种正向的放疗计划优化方式：直接在电脑屏幕上拖拽等剂量线权衡靶区及OARs剂量,而生成治疗计划。IPSA是一种逆向的放疗计划优化方式，它与外照射的调强放疗计划类似，通过不同的目标函数组合将靶区及OARs同时纳入优化范围，从而得出最佳的剂量分布，而不同的目标函数组合会得到不同的剂量分布结果。研究[41-42]认为IPSA在剂量学上更具优势,值得推广。

5 总 结

宫颈癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤，严重威胁女性健康与生命。放射治疗对于宫颈癌有着举足轻重的作用，特别是ICBT，由于其剂量分布满足距离平方反比定律，具有靶区中心剂量高，周围危及器官迅速跌落的特性，对于盆腔局部病灶的控制佳。术后病理提示切缘阳性、肿瘤近切缘系宫颈癌根治术后ICBT应用公认的适应症，但目前近切缘具体距离无统一标准，对于盆腔淋巴结阳性、宫旁阳性等术后高危因素，回顾性分析研究表明术后同步放化疗后补充ICBT能够获益，但目前未见相关高质量前瞻性研究报告，需大样本高质量研究进一步证实。目前国内主流放疗单位通常使用以CT定位的3D-ICBT、采用GRO方式优化，使用柱状、卵圆形施源器、采用192Ir源。采用MRI联合CT定位、IGABT放疗技术、IPSA优化、3D打印技术定制个体化施源器是未来发展趋势，也面临技术的挑战。

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