2019年St Gallen国际乳腺癌会议外科热点问题解读

扈杰杰, 俞洋, 王晓稼

圣加伦(St.Gallen)国际乳腺癌会议是全球最有影响力的关于早期乳腺癌的诊断和治疗的国际性会议,第16届年会于2019年3月20日至3月23日在奥地利维也纳召开,会议针对早期乳腺癌辅助治疗中热点与争议的问题展开讨论,讨论基于两年来国际范围内乳腺癌研究的最新发现和最重要的“证据”与“争议”。并对200余个乳腺癌诊治领域的热点问题进行投票表决,保留争议,形成共识。本文就外科治疗部分共识进行分析与解读。

1 外科手术在早期乳腺癌治疗中的作用

本次St Gallen会议来自纪念Sloan Kettering癌症中心的Mouica Morrow教授强调了外科手术在早期乳腺癌治疗中不可替代的地位。早在20世纪70年代起对仅行手术而未行系统治疗的644例乳腺癌患者长达18.2年的随访发现,肿块≤1 cm,淋巴结阴性的患者5年的无进展生存率(disease free surrival,DFS)高达88%,肿块大小在1.1～2.0 cm,淋巴结阴性的患者5年的DFS为74%,肿块<2.0 cm,1个淋巴结阳性的患者5年DFS为66%,肿块<2.0 cm,超过2枚淋巴结阳性的患者5年DFS为57%[1]。对于仅25%接受内分泌治疗,36%接受放疗的淋巴结阳性的T1乳腺癌患者,如果阳性淋巴结数目<4枚,其DFS与淋巴结阴性的T1乳腺癌患者相似。肿块<11 mm、11～20 mm、>20 mm,1枚淋巴结阳性的乳腺癌患者20年DFS分别为95%、78%和50%。肿块<11 mm、11～20 mm、>20 mm,2～3枚淋巴结阳性的乳腺癌患者20年DFS分别为73%、73%和53%[2]。

从20世纪60年代起,乳腺癌的外科手术治疗经历了根治性乳房切除、改良根治术、保乳手术、乳房整形、保留乳头乳晕全乳切除术(NSM)的历史变革。保乳手术与前哨淋巴结手术的适应证进一步扩大,乳腺癌手术范围逐渐缩小,手术损伤逐渐降低,患者的上肢功能及乳房外观得到了极大的保存。2002年Morrow 等[3]提出保乳手术的禁忌证包括无法获得阴性切缘、无法接受放疗、多中心病灶及肿瘤体积相较乳房体积比例过大。而今，2018版的NCCN指南中多中心病灶、肿瘤体积相较乳房体积比例过大已不再是保乳手术的禁忌证。乳房手术范围的缩小并没有增加乳腺癌的局部复发风险。1990～2011年间局部复发率从大约30%下降到15%(Spearman’sq=-0.40,P<0.001)[4]。

除了乳房手术范围的缩小,腋窝的处理也由最早的淋巴结清扫到前哨淋巴结活检甚至新辅助化疗降期后的淋巴结活检。前哨淋巴结活检的开展大大降低了腋窝淋巴结清扫所致的副反应。Z0011研究中前哨淋巴结活检(SLND)+腋窝淋巴结清扫(ALND)患者手术相关副反应高达70%,而仅行SLND患者的手术相关副反应则仅有25%(P<0.001)。这些副反应主要包括腋窝感觉异常(65%vs. 22%)和淋巴水肿(19%vs. 7%)[5]。与保乳手术一样,前哨淋巴结活检的禁忌证也逐渐缩小。2018版的NCCN指南中新辅助化疗、妊娠及既往做过SLNO、ALND已经不再是前哨淋巴结活检的禁忌证,而仅保留了炎性乳癌及其他T4肿瘤、可疑或可触及的淋巴结作为前哨淋巴结活检的禁忌证。前哨淋巴结禁忌证减少的同时, AMAROS、ACOSOG Z0011等临床研究的发表,使一部分前哨淋巴结阳性的患者也可以免除ALND[6]。

AMAROS研究比较了前哨淋巴结阳性的早期乳腺癌患者腋窝区域放疗与腋窝淋巴结清扫的优劣。10年的随访数据显示10年累积腋窝复发率:ALND组 0.93%(7/744);脱离区域放疗(axillary radiation therapy,AxRT)组1.82%(11/681)。两组的10年DFS率和OS率仍未见显著性差异。对于前哨淋巴结(SLN)阳性的早期乳腺癌患者,AMAROS研究提示可尝试腋窝淋巴结放疗替代腋窝淋巴结清扫,二者疗效相当,腋窝放疗还可以明显降低上肢水肿发生率。然而本次共识专家投票基于AMAROS试验和其他数据,仅有47%的专家认为对于T1～T2肿瘤,进行全乳切除术,SLN检出1～2枚淋巴结宏转移的乳腺癌患者可首选腋窝/局部淋巴结放疗。这可能是因为以下几点:① AMAROS研究设计之初限定肿块<3 cm,2008年更换为5 cm以内也可入组,因此入组的人群中3～5 cm的患者非常少,导致T2患者放疗替代腋富淋巴结清扫的证据效力不足;② 放疗组约10%的患者因为各种原因接受了ALND,而这部分患者非前哨转移率高,这可能会影响放疗组的生存证据效力;③ 该研究未进行分子分型分析,部分专家认为应该根据分子分型考虑复发状况来进行放疗;④放疗的副反应在10年甚至更长时间仍然存在,那10年的随访并不能完全评估放疗的副反应。Z0011研究则探讨了保乳患者SLND阳性患者是否需ALND。在ACOSOG Z0011临床试验10年随访结果中,无论是单纯前哨淋巴结活检组还是腋窝淋巴结清扫组均获得了极好的局部控制,10年腋窝淋巴结累积复发在单纯前哨组仅为1.5%,在腋窝淋巴结清扫组为0.5%。对于T1～2N0M0的患者接受保乳联合前哨淋巴结活检术后前哨1～2枚阳性的患者无需补充腋窝淋巴结清扫[7]。

而对于是否额外的腋窝放疗却存在一定的争议。本次 stgallen投票有41.7%的专家认为患者可采用全乳照射,并不需要额外的腋窝放疗,而29.2%的专家认为所有情况下均应进行额外的腋窝放疗,25.0%的专家则认为应该根据肿瘤组织学特性及生物学行为决定是否额外腋窝放疗,只有对于组织学侵袭性强/某些肿瘤亚型如三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)才应进行额外的腋窝放疗。这可能是基于Morrow等[8]2018年发表在JAMA的文章,对于肿瘤≥3 cm、脉管瘤栓、镜下转移的前哨淋巴结包膜外侵犯的高危人群应考虑腋窝放疗。而新辅助化疗后的患者,由于SLNB检出率偏低,假阴性率多在10%以上。这使得新辅助化疗后SLNB饱受争议。SENTINA Trial、ACOSOG Z1071和SN FNAC试验发现当检查淋巴结≥3枚时完全可以满足前哨淋巴结活检(SLNB)假阳性率(FNR)<10%的要求。

SENTINA Trial[9]是一项四臂、前瞻性、多中心队列研究,目的是在接受新辅助化疗的患者中,对标准化前哨淋巴结活检程序和时机进行评估。主要终点为新辅助化疗期间从 cN1 转为 cN0 疾病的患者,在新辅助化疗后前哨淋巴结活检的准确性(假阴性率FNR)。初始cN0的患者,在新辅助化疗前接受SLNB,检出率为99.1%。其中前哨淋巴结(SLN)阴性的患者,新辅助化疗后,不再行腋窝手术。在新辅助化疗后从 cN+转为 ycN0 的患者中,检出率为 80.1%,假阴性率为 14.2%。ACOSOG Z1071试验研究了初始cN1的患者接受新辅助化疗后行SLNB+ALND,确定这些患者的前哨淋巴结检出率和假阴性率。结果显示至少1枚淋巴结被检出的比例为92.9%[10]。仅检出1枚SLN,SLNB的FNR为31.5%;检出2枚及以上SLN,SLNB的FNR为12.6%;检出3枚及以上SLN,SLNB的FNR为9.1%。SN FNAC试验研究了初始cN1～2的患者,新辅助化疗后均行SLNB+ALND,结果发现SLNB成功率为87.6%,FNR为13.3%[11]。而当前哨淋巴结活检数目≥3枚时,FNR则只有5%～9%。这完全可以满足前哨淋巴结活检FNR<10%的要求。

随着技术的发展进步,外科手术损伤越来越小,却具有非常好的局控率,可以治愈超过50%的 Ⅰ+Ⅱ期的乳腺癌患者。外科手术的减法也在大规模被采用。这并不意味着我们可以免除手术。首先来看一下相对低危的乳腺导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)。如果仅行空心针穿刺而不行手术,则意味着7%～20%的DCIS被低估[12-13]。在LORIS研究中,有近20%的患者外科手术时发现浸润性癌[13]。手术后获得的病理信息会影响大多数患者术后的辅助放疗和内分泌治疗,有18%的患者从化疗中获益。在更好的风险分层方法确定之前,外科手术切除仍是必不可少的。除了DCIS的低估,仅通过影像检查而非手术也影响pCR的评估。Marinovich等[14]对2011年来的24项研究(共2 050例患者)进行的Meta分析显示MRI评估pCR的准确率为83%,这意味着有17%的患者会被低估。而这些低估会影响患者后期从强化治疗中获益。CREATE-X研究发现HER2阴性新辅助化疗后未病理完全缓解(Non-pCR)的乳腺癌患者加用卡培他滨降低了30%的5年复发风险和40%的5年死亡风险,而在三阴性患者中获益更加显著[15]。KATHERINE研究发现HER2阳性早期乳腺癌患者在进行含紫杉+曲妥珠单抗(使用或不用蒽环类)新辅助治疗后Non-pCR的患者接受T-DM1(每3周3.6 mg/kg)的强化治疗,可使3年无浸润性疾病生存率(invasive disease-free survival,iDFS)绝对提升达到11.3%,风险下降50%[16]。通过影像评估是否达到pCR虽然可以避免手术的损伤,但是需要多次穿刺,花费更多且会给患者带来更多恐慌。当然，对于浸润性癌经过新辅助化疗后,如果达到pCR可否免于手术,目前也还是研究热点。Monica Morrow教授还重点强调了清楚了解患者所需,减少患者恐慌担忧的重要性。

2 腋窝淋巴结的减法

SLNB已成为临床腋窝阴性乳腺癌的标准治疗。随着影像检查技术的进步,更小的腋窝累及可被发现。那么是否可以应用影像学手段而非腋窝手术来进行腋窝分期呢?旨在解决这一问题而备受瞩目的SOUND研究也在本次会议中揭开了面纱。本次会议中来自米兰欧洲肿瘤研究所的Veronesi 教授汇报了SOUND研究的初步结果。该研究入组了肿瘤≤2 cm,通过超声评估腋窝淋巴结阴性或细针穿刺证实淋巴结阴性的乳腺癌患者,随机分为不接受前哨淋巴结活检(SLNB)的实验组和接受SLNB的对照组,主要研究终点为无远处转移疾病生存率(distant disease-free survival,DDFS),次要研究终点为腋窝复发率、DFS、总生存率(overal survival,OS)、生活质量、辅助治疗的方式、腋窝彩超的假阴性率、彩超的筛选能力。该研究在2017年6月30日结束入组,共入组了1 463例患者,筛选后各入组708例患者。实验组与对照组的患者平均年龄分别为60.0岁(51～69岁)、60.1岁(52～68岁)。近70%为绝经后患者。对照组中,除12例未接受SLNB外,其余696例患者均接受SLNB,其中599例(84.6%)前哨淋巴结阴性,有97例患者前哨淋巴结阳性,而83例仅有1枚前哨淋巴结阳性。在前哨淋巴结阳性的患者中,93例仅有1～3枚淋巴结阳性,2例患者有4～9枚淋巴结阳性,另2例患者阳性淋巴结≥10枚。虽然在进行SLNB的患者中,仅有82.5%为阴性,假阴性率为15.8%,超过了NSABP B32研究中SLNB假阴性率<10%的标准。但是这其中有2.1%为孤立肿瘤细胞,5.1%为微转移,单看宏转移则仅有8.6%,这似乎也符合前哨淋巴结假阴性率的要求。但其假阴性是否会影响后续的系统治疗选择并影响生存,我们还期待进一步数据的披露。

3 小结

本次大会形成的专家共识是对过去2年来乳腺癌领域所出现的最新研究进展的盘点和总结,也是对NCCN等指南很好的一个补充,为临床乳腺科医生的临床实践提供了很好的专家意见。当然,还有很多问题仍没有答案,相信在精准医学时代背景下随着对乳腺癌发生发展机理的更加深入的研究,以及更多的高级别循证医学证据的出现,早期乳腺癌的治疗也会更加走向精准和个体化,治愈率也会进一步提高。