慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的研究进展

吴 漫 徐兴祥

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者中肺癌的发病率和病死率逐年升高，对患者的劳动能力、生活质量及家庭经济带来严重影响，且相比单纯COPD或者肺癌更复杂、更易产生不良后果[1-2]。目前，全球COPD 40岁以上发病率已高达9%～10%。 根据WHO最新数据显示，肺癌发病率占全球新发癌症的11.6%，病死率达18.4%，是中国乃至全球发病率和病死率最高的癌症。且COPD合并肺癌的发病率也在不断上升，年发病率约为16.7%[3]。因此，COPD合并肺癌的早期诊断至关重要，针对病因、发病机制及高危人群早期预防，对于该合并症的早期诊断和个体化治疗尤为重要。本文对COPD合并肺癌的近年研究进展作一综述。

一、COPD与肺癌的相关性

近年来，多项流行病学研究表示，COPD与肺癌之间存在密切联系，COPD是肺癌的独立危险因素[4]。部分流行病学研究发现，与非 COPD患者相比，COPD患者发生肺癌的风险可增加2～4倍[5]。且COPD合并肺癌的预后较差，容易出现不良后果，肺癌是COPD患者死亡的常见原因。Anthonisen等[6]研究了5 887例轻度至中度COPD患者，发现33%的COPD患者在随访14.5年后死于肺癌。研究显示肺癌患者中约50% 同时患有COPD(GOLD分级2+)，270例肺癌患者中约54.5 %同时也有COPD，既往肺疾病与肺癌发病关系的Meta分析结果显示COPD是肺癌发病的危险因素；COPD可以增加患者患肺癌的风险，无论是腺癌还是鳞癌，COPD都可以增加患肺癌的风险。 可见，COPD与肺癌密切相关，这可能与其共同发病因素有关。

二、COPD合并肺癌的发病机制及致病因素

1. 长期吸烟： 吸烟是COPD和肺癌的常见发病原因，大于80%患者的肺癌原因与吸烟直接相关。已知香烟烟雾中含有上千种化学物质，包括各种氧化剂，自由基和约70种已知的致癌物质。与COPD和肺癌发病密切相关的物质主要有多环芳烃化合物、苯、尼古丁、一氧化碳、烟草焦油和氢氰酸等。这些化学物质不仅引起气道炎症反应，充血水肿，纤维化，平滑肌痉挛和肥大，导致肺功能下降，还可以通过氧化应激引起支气管上皮细胞损伤，某些致癌基因激活，抑癌基因突变和失活导致细胞无限生长，最终发展成肺癌[7]。研究表明，戒烟不但可以延缓肺功能恶化，而且还可降低COPD患者发生肺癌的风险[8-9]。在长期吸烟的老年人中有50%会发展成COPD，有7%～10%的可能会患上肺癌[10-11]。此外，就性别而言，女性吸烟引起的COPD和肺癌风险高于男性，可能与女性的气道直径较小有关。

2. 基因表达与遗传因素： 研究显示，COPD和肺癌均可见异常甲基化、组蛋白修饰及miRNA的异常表达，这些可引起NF-κB和糖皮质激素受体α的乙酰化，导致COPD患者发生异常炎症和激素抵抗[12]。而且，miRNA可以发挥癌基因和抑癌基因的特性。Mateu-Jimenez等[13]研究指出， 肺癌合并COPD患者肺肿瘤标本中miR-21，miR-200b，miR-210和miR-let7c的表达及DNA甲基化均高于单纯肺癌患者。Provinciali等[14]发现miRNA也与COPD明显相关，COPD患者的成纤维细胞产生更多的COX-2，导致炎症继续恶化。 通过与3'非编码区的单一结合，miR-146a调节COX-2的表达。 miR-146的下调表达有助于肺癌细胞中COX-2的上调和过表达[15]。 此外 miRNA还可影响COPD患者 IL-6、IL-8、TNF-α等的调控[16]。 此外，Yang等[17]指出 CNVR-3425．1抑制 lincRNA FENDRR，增加了肺癌和COPD的终生风险。 FENDRR过表达可显著降低细胞增殖率，而FENDRR的高表达将延长肺癌患者的存活时间并降低死亡风险。 CNVR-3425.1与遗传不平衡的chr16q24.1重叠，其与肺癌和COPD的风险增加显著相关。此外，PIK3CA突变也是一种具有COPD和肺癌的独特遗传特征[18]。

COPD和肺癌具有家族聚集倾向也表明遗传在两种疾病中都起着重要作用[19]。流行病学研究发现，肺癌患者的亲属发生肺癌的可能性是非肺癌的亲属患者的2.5倍[20]。COPD家族中也有类似情况，而且COPD遗传性缺乏α1抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin, α1-AT)。α1-AT缺乏会降低支气管壁弹性蛋白酶的防护能力，引起肺内蛋白酶-抗蛋白酶严重失衡，导致不可逆的肺泡结构损伤，从而增加肺气肿的风险[21]。研究表明在染色体基因位点上，与普通人相比，α1抗胰蛋白酶 Z、S双基因和中性粒细胞弹性蛋白酶基因在肺癌患者中具有多态性，表明中性粒细胞弹性蛋白酶和α1抗胰蛋白酶之间的不平衡可能导致COPD患者合并肺癌[22]。

3. 慢性炎症反应： 慢性炎症也是COPD和肺癌的常见发病原因，反复慢性气道感染易诱发肺癌。COPD患者具有慢性肺损伤和慢性纤维增生特性，促进上皮细胞对致癌物敏感从而引起癌症发生。肺内癌细胞可分泌中性粒细胞中的蛋白质，进而促进炎症反应，表明慢性炎症可能是COPD合并肺癌的重要机制之一。COPD合并肺癌还与炎症细胞的浸润、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和Wnt信号通路的异常激活有关。 研究指出在某些COPD患者中，炎症介质如白细胞，IL-6和IL-1可逐渐增加[23]。一项动物试验研究显示，非流行性流感嗜血杆菌引起的 COPD样气道炎症可引发小鼠肺癌，表明肺癌发生与肺部的慢性炎症有关[24]。此外，还有研究通过检验上千名受试者的血清CRP水平来评估炎症水平，并提出肺癌与慢性炎症之间的相关性。结果显示，CRP水平高于30 mg/L的人患肺癌的风险明显升高。

4. 其他因素： (1)肺功能下降也与肺癌有关，随着肺功能的下降，肺癌的风险逐渐升高，这可能与COPD患者黏膜的清除能力下降，包括清除致癌物质的能力下降有关， 从而使肿瘤的发生率升高[25]。 同时，在患肺癌后，可引起肺不张，导致有效通气面积减少，从而引起阻塞性通气功能障碍，进一步影响肺功能。因此，定期行肺功能检查是早期肺癌筛查的关键步骤；(2)COPD和肺癌主要发生在老年患者居多，这可能与细胞衰老有关[26]。而端粒缩短和氧化应激是促进细胞衰老的重要因素[27]；(3)PM2.5也不容忽视，由于其直径小，可以深入肺组织，其自由基、金属离子和有机成分可释放活性氧自由基(ROS)，降低肺组织的抗氧化功能，导致DNA损伤。还可以刺激许多转录因子和炎症相关因子的表达，引起趋化因子和炎性细胞因子的聚集，导致肺损伤[28]。 此外，空气污染，汽车尾气，室内烹饪油烟，生物燃料，工业燃料的不完全燃烧，职业暴露被认为与COPD和肺癌的发病有关[29]。因此男性、长期吸烟、慢性炎症刺激、基因与遗传因素、肺功能下降、细胞衰老、免疫紊乱、细胞外基质变化、血管再生、 PD-1和PD-L1以及上述气体燃料颗粒等污染都与 COPD和肺癌的发病有关。故重点预防其发病机制和致病因素能有效降低这类患者的发病率。

三、诊断

目前，国内大部分医院对该合并症的临床认识不足，容易漏诊，误诊。导致这类患者病情进展迅速，生活质量差，寿命短，病死率高。 因此，如果有长期吸烟史(大于400支/年)，高危职业暴露史(与辐射，煤，石油，化学，钢铁(焊工)，灰尘、毛绒等接触有关)，年龄>45岁，肺癌家族史( COPD)，临床表现有反复刺激性干咳， 痰中带血，胸痛，发热，气短，固定部位湿罗音，应将其归为高危人群需进行早期筛查。通过行常规低剂量胸部CT和肺功能检查早期诊断，对于这类患者的治疗和预后十分重要。

四、治疗进展

1. 外科手术治疗： COPD患者合并肺癌的手术主要适用于Ⅰ期NSCLC患者。其中，肺叶切除术对肺功能需严格把握，其手术风险和术后并发症较单纯肺癌患者增加。围手术期更易发生肺部感染、肺不张、呼吸衰竭和肺漏气等可能。因此，需严格控制手术适应证和禁忌证，以降低手术风险。研究证实了COPD严重程度与肺切除术后发生心肺并发症相关， 生活质量也比肺功能正常者差[30]。 研究表明，随着COPD严重程度增加，病理分期和术后复发率也相继增加，患有COPD的NSCLC患者在术后5年的无复发生存率显著低于无COPD的NSCLC患者。 研究表明，中至重度 COPD患者( FEV1%pred<80%)是导致该结果的主要原因，轻度 COPD( FEV1%pred>80%)对无复发生存率无明显影响。 COPD影响NSCLC预后的机制可能与 COPD患者肺组织中某些促炎介质对肺癌的发展有促进作用有关。这些促炎介质可以引发癌细胞增殖，参与肿瘤血管生成，促进上皮间质细胞转化，导致肿瘤侵袭和转移[31]。因此，可严密评估患者术前肺功能状况来预测疗效和复发风险。 肺功能是肺部手术后并发症的独立预测因子，但当FEV1%pred>70%时，无法有效预测术后结果。 另外对于这类患者围手术期管理也十分重要，改善肺功能减少并发症，可予以戒烟、肺康复训练、气道管理及预防术后肺炎，可为不宜手术且肺功能差的肺癌患者提供可能的手术机会，并降低术后并发症的风险。

2. 放疗： 近年来，肺癌的放疗发展迅速，立体定向放射治疗(SBRT)用于早期肺癌，已可达到与外科相似的疗效，其优点是局麻、创伤小、减少住院率。 但是，早期SBRT治疗癌症，可使患者病情更为严重，COPD患者在SBRT后病情更恶化[32]。 Palma等[33]指出，COPD合并肺癌患者SBRT的存活时间短于手术治疗患者，但30 d内病死率较低，术后并发症较少。 此外，不同肺功能的患者在放疗后存活时间不同，并且具有极重度的通气功能障碍的患者在放疗后的存活时间短于重度肺通气功能障碍患者，且放疗后出现并发症较多。 因此，应根据患者的个体情况，选择能否接受放疗。 据统计，25%Ⅰ期NSCLC患者因禁忌症不能手术治疗，SBRT 却可以在中央型肺癌甚至肺功能较差的患者中取得了显著疗效[34]。随着医疗水平的提高，近年来，放疗相关病死率已降至约1%。 对于晚期肺癌，手术不能彻底治愈，伴有远处转移，放疗在这类肺癌治疗中仍然具有重要价值。

3. 化疗与靶向治疗： 化疗和靶向药物主要用于治疗(ⅢB和Ⅳ期)的晚期肺癌。其中，含铂两药化疗方案可使晚期肺癌的病死率降低27% 。 而且研究对比培美曲塞(AP)和吉西他滨(GP)的含铂两药化疗方案，培美曲塞方案能显著延长非鳞NSCLC 患者的中位期和总生存期，因此，化疗仍处于重要地位[35]。患者能否化疗还需关注肺功能状态评分(KPS评分)，化疗后不良反应多，可引起肺部感染，需密切关注。 因此，对于化疗后预防感染也尤为重要。近年来，靶向治疗也取得了显著疗效，具有特异性抗肿瘤作用，它在癌细胞增殖和存活中起重要调节作用。代表性药物有吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼等。在EGFR突变群体中将吉非替尼与常规一线化疗作对比的两项Ⅲ期临床研究显示：在EGRF突变的NSCLC人群中，吉非替尼治疗组的反应率和无进展生存期明显优于含铂两药化疗组[36-37]。此外，血管内皮抑素(恩度)、抗 EGFR人/小鼠嵌合单克隆抗体(西妥昔单抗)、单克隆抗体如血管内皮生长因子抑制剂(贝伐单抗)也被发现在晚期 NSCLC患者的治疗中取得了很好的效果。研究显示我国一线化疗失败和COPD合并NSCLC的15例患者接受了EGFR-TKI治疗后，8例患者的KPS评分趋于稳定，6例患者(占40%)的KPS评分提高了20多分，只有1例患者的KPS评分降低。COPD患者合并肺癌在接受靶向治疗后也可取得良好效果。

4. 吸入支气管舒张剂和糖皮质激素： 多项研究证明，长期吸入支气管舒张剂联合糖皮质激素可有效改善COPD患者的肺功能。 延缓患者的FEV1下降，增加患者的运动耐力，通畅患者的呼吸道，从而改善患者的生活质量[38]。其代表性药物是舒利迭和噻托溴铵，而舒利迭的主要成分是昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松。前者是β2受体激动剂，具有很强的支气管扩张作用，作用时间长；后者是糖皮质激素，发挥强大的抗炎作用，缓解症状并防止疾病进展。 经口腔雾化剂吸入时，无全身使用皮质激素的毒副作用。 Liu等[39]报道，长期使用ICS治疗COPD有预防肺癌的作用。其机制可能与ICS可以抑制慢性炎症，协调遗传信息的表达，调节细胞周期等途径有关[40]。噻托溴铵是一种选择性抗胆碱能药物，具有高选择性和长效作用。胆碱能神经M受体广泛分布于呼吸道，其密度对气道直径有重要作用。研究表明，COPD患者的胆碱能神经张力明显高于正常人，并且更容易与各级气道中的M受体结合。加速粘液分泌和支气管收缩，使气道狭窄、痉挛甚至阻塞，显著增加气道阻力。噻托溴铵通过抑制平滑肌M3受体来扩张支气管的作用，同时减少腺体分泌，改善气管通畅度，重塑气道，维持和恢复肺功能水平，达到治疗效果。由此可见，舒利迭联合噻托溴铵可以发挥叠加和协同作用，从而更好地改善患者肺功能，同时也起到预防肺癌，对肺癌的预后也有良好作用。

COPD与肺癌有相似的病因，发病机制和临床表现，且发病率和病死率都很高，所以临床需高度重视。 其治疗易增加相关并发症的风险，治疗难度大，需在同时治疗两种疾病的基础上综合考虑以针对不同患者选择最佳治疗方案， 是一个个体化、综合性治疗过程。早发现，早诊断和早治疗是提高患者生存期和生活质量的关键。因此，针对高危人群，定期行肺功能和胸部CT检查，以便早期诊断，提高疗效，改善预后。同时，还需加强对其发病机制，手术、放疗、化疗和靶向等不同治疗手段的深入研究。 使COPD合并肺癌的治疗更规范，疗效更可靠，从而让更多这类患者受益。