肝内胆汁淤积性肝病的中西医治疗研究进展

姚嘉明 刘彬彬

作者单位：310007 杭州市中医院

胆汁淤积（cholestasis）是由于各种肝内或肝外原因导致胆汁形成、分泌和排泄出现障碍从而造成胆汁不能从胆管流入十二指肠进入血液的病理状态。该病可无症状早期发病，仅出现血清ALP和GGT水平升高，可伴高胆红素血症，出现乏力、厌食油腻、皮肤瘙痒、尿色加深和黄疸等症状，重症者可并发肝功能衰竭导致死亡。胆汁淤积性肝病指各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的各类肝胆疾病，发病时胆汁淤积的出现也会进一步加重肝脏的损害［1］。根据病变部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积，以前者占多数。原发性胆汁性肝硬化（PBC）因可累及肝内和/或肝外胆管，一部分患者可同时出现肝内及肝外部分病变［2］。本文对该病中医及西医治疗进展作一综述。

1 发病机制

1.1 现代医学认识 肝内胆汁淤积的病因较多，如原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、酒精性及非酒精性脂肪肝、急慢性病毒性肝炎、药物性肝损伤、各种原因所致的肝硬化、妊娠期胆汁淤积症（ICP）、新生儿胆汁淤积症、全身感染、外科手术、全胃肠外营养（TPN）等。持续性肝内胆汁淤积可发展成肝纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭而危及生命。目前该病的发病机制尚未完全阐明，已发现的主要有肝细胞及胆管对胆汁酸的转运功能障碍、氧化应激相关的细胞损伤、AQP8介导的毛细胆管水通透性减弱所导致的胆汁分泌及流动障碍、肠道菌群失调导致机体对有害代谢物的细胞保护机制失衡并出现免疫应答异常等［3］。在胆汁淤积过程中，胆汁酸、胆红素等胆汁成分增加，激活胆汁酸代谢相关核受体，上调或下调相关靶基因，减少胆汁酸的合成和输出，增强肝脏对胆汁淤积成分的解毒作用，但这种机体自身的代偿作用是有一定限度的，并不能达到完全缓解。

1.2 中医病因病机 肝内胆汁淤积属祖国医学 “黄疸”、“黑疸”、“血瘀”之列。《黄帝内经》首次提出黄疸病的主症“目黄”，并认为脾胃是其病位。《伤寒论》认为湿热、寒湿、血瘀、火邪是黄疸病的病因，而湿邪是黄疸病的首要致病因素。《金匮要略》提出“黄家所得，从湿得之”、“诸病黄家，但利其小便”，即在诊治黄疸时需要重视利小便，确立 “祛湿清热，通利二便”的基本法则。至现代，医者普遍认为该病的病机主要是：湿热痹阻脾胃气机，中焦气滞，气血瘀阻，水湿内停，导致肝胆疏泄失常、胆汁外溢［4］。

2 肝内胆汁淤积性肝病的西医治疗

目前多数学者认为该病的治疗最重要是找到诱发肝内胆汁淤积的基础病因，从而进行病因治疗［5］。如针对PSC等胆管免疫性损伤，可采用抑制免疫治疗；重症感染所致的肝内胆汁淤积应及时抗感染治疗；因药物性肝损伤所导致的肝内胆汁淤积应立即停用可疑药物等。除病因治疗外，目前临床上针对肝内胆汁淤积药物的疗效仍有诸多不足。药物治疗的策略是保护肝细胞，防止胆汁中有害成分进一步损害肝细胞和胆管细胞；增强防御性运转蛋白的表达及胆汁酸转运功能，加强胆汁酸代谢、调节肠道菌群［6］。

2.1 熊去氧胆酸（UDCA） 其作用机制主要包括促进胆汁酸转运、保护胆管细胞、抗胆汁酸细胞毒性、抗胆汁酸诱导的细胞凋亡，抗氧化应激等［7］。目前的指南推荐使用13～15mg/（kg·d）的UDCA作为PBC的一线治疗药物。临床研究表明UDCA能改善该病患者的血清肝功能和肝脏组织学损伤，缓解症状，提高生存率，降低肝移植率［8］。尽管该药现已被广泛应用较长时间，安全性较好，但目前仍存在一些问题，比如如何影响免疫系统、如何细化规范适应证及给药剂量等。虽然UDCA的耐受性较好，可以提高肝移植后的存活率，但约40%的患者对其无反应，且有进展的危险［9］。UDCA无应答者10年累积肝并发症发生率＞30%［10］。

2.2 S-腺苷蛋氨酸（SAMe） 根据FDA发布的《妊娠药物危害分级标准》，该药属于罕见的A类治疗肝病的药物，其可通过转甲基、转硫基和转丙氨基作用，调节肝细胞膜的流动性，加速雌激素代谢产物的失活，增加谷胱甘肽的合成，起到解毒和保护肝细胞的作用，从而减轻胆汁淤积，恢复肝细胞功能［11］。临床研究证实，应用SAMe后，妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者的瘙痒症状及血清肝功能中的转氨酶、胆汁酸、直接胆红素水平有明显好转［12］。

2.3 免疫抑制药物 此类药物主要包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，其可应用于多种原因引起的肝内胆汁淤积，其机制主要是通过抑制机体的免疫功能，减轻细胞炎症反应，促进胆汁分泌及排泄，从而减轻胆汁淤积的症状，改善肝功能［13］。但此类药物存在明显的药物副作用，如影响肝肾功能和血液、免疫系统，临床应用时必需充分权衡利弊。

2.4 胆汁酸代谢相关核受体 （1）FXR激动剂：可通过激活FXR及其下游的信号通路，改善胆汁酸代谢从而减轻胆汁淤积。奥贝胆酸（OCA）是一种能选择性激活FXR的鹅去氧胆酸的半合成类似物。国外有临床研究表明，与安慰剂比较，12个月的OCA治疗可使血清碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素显著改善，这种效果持续了2年［14］。（2）过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-α激动剂：PPAR-α能通过调节胆汁合成和转运的基因表达从而维持胆固醇、脂质和胆汁酸的稳态。贝特类药物是一种PPAR-α激动剂，对于UDCA应答不良的PBC患者，其能改善相关肝功能指标及肝组织学表现［15］。最近一项荟萃分析发现，当加用非诺贝特时，对单用UDCA不应答或不完全应答的患者中有69%达到完全应答［16］。（3）孕固烷X受体（PXR）和组成型雄固烷受体（CAR）激动剂：如利福平和苯巴比妥，其可以增强胆汁酸和胆红素在肝脏中的解毒并增加其排泄，上述药物早在上述受体发现前就已被用于治疗难治性肝内胆汁淤积。（4）全反式维甲酸（ATRA）：其潜在靶点是维甲酸X受体（RXR），其是一种FXR的异质二聚体。ATRA是核受体FXR/RXR的一种允许激活剂，在体外和动物模型中已经证明ATRA可以降低肝脏炎症、纤维化、胆管增生和胆汁酸池大小。有趣的是，最近在PSC患者中进行ATRA联合中剂量UDCA的初步研究，结果显示ALT和补体-4水平有所改善，但遗憾的是其对ALP的影响未达到统计学意义［17］。目前其他核受体相关药物也在研究开发中。由于核受体调控靶基因的网络非常复杂，故各类核受体间存在相互作用及影响，利用相关受体激动剂调节胆汁酸代谢的平衡将不可避免地伴随着一系列的不良反应，这需要进一步研究。

2.5 norUDCA（24- norUDCA） 这是一种正在国外处于临床研究的新型药物。其较UDCA缺乏亚甲基，这种缺失使norUDCA可以通过一种称为“胆肝分流”的过程被动地从胆管细胞中被吸收，这导致碳酸氢盐的产生，给肝细胞和胆管细胞创造了一个亲水性更强、毒性更小的环境［7］。最近一项针对159名PSC患者的II期临床试验表明，与安慰剂比较，接受治疗的患者的ALP水平显著降低，且具有良好的安全性［18］。这种生化反应与患者以前对UDCA的反应及其疾病阶段无关。因此，其可能在胆汁淤积的治疗中起重要作用。norUDCA可能与UDCA有协同作用，尽管这仍有待检验。

2.6 肠道益生菌 肠道菌群通过肠道肝脏免疫系统轴在调节先天免疫系统和适应性免疫系统中起重要作用。胆汁酸可以通过减少某些胆汁敏感细菌的数量和促进其他物种的增殖来调节肠道菌群，相反，肠道菌群可以影响胆汁酸库和胆汁酸受体。这种胆汁酸代谢紊乱导致胆汁淤积的发生和发展，从而进一步改变肠道菌群，在这个交互循环中加剧胆汁淤积。有研究提示：有炎性肠病（IBD）和无IBD的PSC患者的菌群是相似的，但PSC-IBD患者与无胆道疾病的UC患者和健康对照组相比多样性降低。有研究［10］提示，益生菌可以使肝内胆汁淤积性肝炎患儿肝功能、肠道菌群、血清内毒素及其他血清指标优于对照组（P＜0.05）。因此，通过抗菌药物、益生菌或粪便微生物体移植（FMT）调节肠道菌群可能提供新的治疗选择。

3 肝内胆汁淤积性肝病的中医治疗

3.1 单味中药 大黄性寒味苦，归脾、胃、大肠、肝及心包经，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄功效。现代研究表明，大黄具有保护肝细胞及退黄的作用［20］。有实验研究［21］发现，大黄能减轻ANIT诱发的幼龄大鼠肝内胆汁淤积，其效果优于熊去氧胆酸和地塞米松。茵陈味苦、辛，性微寒，归脾、胃、肝、胆经，主要功效为清热利湿退黄，对肝内胆汁淤积有良好的疗效。何柳瑜等［22］观察常规治疗同时加用茵陈煎剂口服治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效，联合治疗组血清TBA、AST、ALT水平及新生儿窒息、羊水粪染率均低于常规治疗组，妊娠终止时间明显延后，剖宫产率也明显下降。赵春景等［23］认为赤芍具有明显的保护肝细胞及减轻黄疸的作用，应用于慢性乙型病毒性肝炎重度黄疸患者常有良效，其机制可能与改善患者红细胞通透性、增加红细胞对低渗张力的抗性、减少胆红素来源相关。近期有利用分子对接技术的一项研究［24］显示：赤芍中的有效成分芍药苷、芍药内酯苷、丹皮酚与法尼酯衍生物X受体（FXR）蛋白间具有较小的自由能从而有较强的结合能力，推测赤芍治疗胆汁淤积型肝炎的作用机制可能是其与FXR结合后进一步调节下游靶基因的表达相关。

3.2 中药复方辨证论治 吴谙诏等［25］将其分为5型进行辨证论治：（1）肝胆湿热型，治宜清热利湿、疏肝理气，方用茵陈蒿汤加味。（2）气滞血瘀型，治宜理气活血、通络祛瘀，方用桃红四物汤加减。（3）饮停心下型，治宜通阳泻浊、祛水逐饮，方用苓桂术甘汤加味。（4）脾肾阳虚型，治宜温补脾肾，方用茵陈术附汤加减。（5）湿邪弥散三焦型，治宜宣畅气机、清利湿热，方用三仁汤加味。李晓玲等［26］则将该病分为4型进行辨证论治：（1）肝胆湿热型，治宜清热祛湿，方用茵陈蒿汤。（2）热毒炽盛型：治宜凉血解毒，方用《千金》犀角散加味。（3）肝郁脾虚型，治宜疏肝健脾，方用柴胡疏肝散。（4）瘀血阻络型，治宜活血化瘀，方用活血化瘀方。计洋等［27］则认为该病治疗当按疾病分期治疗，早期以湿热瘀毒为主要病因，治当以“理肝健脾，清热利湿，佐以活血化瘀，疏肝利胆”为原则，方用茵陈蒿汤加减，晚期病体多见中阳不足，则选用茵陈五苓散治疗。

3.3 中药制剂 李文华等［28］使用茵栀黄注射液静脉滴注治疗急性黄疸型肝炎时取得良效，治疗组相较于强力宁对照组血清胆红素下降速度明显更快，表明茵栀黄注射液具有清热解毒、利湿退黄的作用。有实验研究［29］发现，茵栀黄注射液干预ANIT诱导的肝内胆汁淤积大鼠后，相较于模型组，其肝脏病理损伤减轻，血清肝功能指标下降，肝组织氧化应激反应相对受抑制，FXR基因表达增强，胆汁淤积状况得到改善。应佳微等［30］使用丹参川芎嗪注射液干预孕晚期肝内胆汁淤积症孕妇，选用熊去氧胆酸、熊去氧胆酸+S腺苷蛋氨酸为对照组，观察到丹参川芎嗪注射液能降低重度ICP孕妇肝功能TBA、ALT、AST指标，改善瘙痒症状。

3.4 针灸治疗 现代研究表明，针灸部分穴位可使oddi’s括约肌松弛，加强胆总管收缩，减轻胆小管及微细胆管内胆汁的淤积，增强胆管扩张机能，因而起到疏肝利胆等功效。杨越等［31］进行一项针对急性淤胆型肝炎的临床研究，治疗组选择阴陵泉、阳陵泉、日月穴进行针刺治疗，对照组采用托尼奈酸片口服治疗，结果发现治疗组总有效率、愈显率明显高于对照组，其肝功能改善状况亦优于对照组。

4 前景与展望

肝内胆汁淤积的发病机制复杂，涉及胆汁酸的摄取、分泌、排泄过程中各种调节蛋白，其上游调控通路至今仍未完全阐明，相互间可能形成网络，同时涉及氧化应激、肠道微生态等，故现代医学对于发病机制的研究可以更好地指导临床治疗及药物开发。同时，正是由于发病机制的复杂，目前西医尚无一种单一药物能够取得稳定的疗效。同时，较多西药存在一定的不良反应，故中医药疗效对本病的治疗有明显的特色和部分优势，其一般情况下不良反应少、价格较低，但也存在一些问题和不足之处：（1）中医辨证用药仍存在一定的主观性，导致疗效的客观性与可比性差。（2）较多医案文献只停留在临床疗效的观察上，缺乏药物作用机制的研究。目前中医药日益受到重视，应用现代先进的科学技术和研究方法，对中药有效成分及组方合理、安全有效的复方制剂的研究开发将对肝内胆汁淤积性肝病的治疗提供有力的帮助。