他汀类药物对肝脏疾病的多效性

沈晓易 史婷婷 杨兴鑫 严俊 庄让笑 蔡兆斌⋆

他汀类（Statins）药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶的竞争性抑制剂，是甲羟戊酸途径中内源性胆固醇和类异戊二烯合成的限速酶。其抑制胆固醇在体内的生物合成，降低血清低密度脂蛋白（LDL-C），从而使血浆中总胆固醇浓度下降［1］，因此，被应用于心脑血管疾病（CCVD）的一、二级预防［2］。然而，在具有高危因素的肝病患者中，他汀类药物因其潜在的肝毒性而未被充分应用［1］。本文以综述形式介绍他汀类药物的作用机制、在肝病中的应用、不良反应及未来展望。

1 他汀类药物的作用机制

目前他汀类药物主要包括洛伐他丁、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀等。近年来，伴随着他汀类药物的实验研究与临床应用的不断深入，发现他汀类除降脂作用外，还有多重独立于调脂的作用，这种多重作用被称为他汀类药物的“多效性”［3］。该“多效性”与他汀类抑制胆固醇生物合成途径中类异戊二烯中间体的产生有关，尤其是焦磷酸香叶酰香叶酯（GGPP）和法尼基焦磷酸（FPP）合成的减少。

1.1 他汀类药物的调脂作用 血中的胆固醇多数来自体内合成，食物来源占少数，人体肝细胞表面存在特异的低密度脂蛋白受体（LDL-r），其是清除LDL-C的主要途径，HMG-CoA还原酶即他汀类药物能通过提高LDL-r的合成并增强其活性，从而降低LDL-C，降低血浆胆固醇含量。

1.2 他汀类药物的非调脂作用 他汀类非降脂作用被越来越广泛的应用于临床，其机制与降脂作用机制不同，并不是以降低LDL-C为最主要指标，在心脑血管疾病中发挥着重要的作用，包括改善内皮功能、抗炎抗氧化、抗血小板聚集及抗动脉粥样硬化等。除对心血管病具有独特的防治和保护，使心血管事件的发生率降低外，还具有防止中风、减少骨折的发生、抗肿瘤、减少阿尔茨海默病（AD）的发病率及免疫调节作用等。

2 他汀类药物在肝病中的应用及其独特性

2.1 他汀类药物与HBV/HCV 慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B）和丙型肝炎（Chronic hepatitis C）可发展为肝硬化，从而增加肝癌发生的风险。尤其是乙型肝炎，即使无肝硬化，也会导致肝癌。

治疗慢性丙型肝炎的目的是消灭病毒。治疗结束后24周，血清HCV RNA持续阴性，被称为“持续病毒应答率”（SVR）［4］。他汀类药物可能对HCV有直接的抗复制作用，特别是在联合直接抗病毒药物时，他汀类可能会增加其抗病毒效果，减缓HCV相关疾病的进展，如肝硬化或肝癌。干扰素治疗是HCV患者在直接抗病毒药物出现之前的治疗标准。2013发表的一项临床Meta分析评估了他汀类药物对干扰素-α和利巴韦林治疗HCV的影响，结果显示他汀类药物可增加治疗早期的病毒清除率和SVR［5］。这一结果已在HCV感染退伍军人中得到证实和推广，其中他汀类药物对IFN-α+利巴韦林治疗的影响已经得到了评估，33%未服用他汀类药物的患者获得了SVR，而在接受他汀类药物治疗的患者中，有39%的人获得了SVR，这些药物在校正其他变量后对治疗结果有独立的影响。Simon TG［6］等也报道了类似数据，其通过检索HCV感染的退伍军人（Erchives）数据库，确定2001年至2014年间开始进行抗-HCV治疗的所有受试者，以及所有肝硬化和肝癌的发病病例数，肝硬化1649例，肝癌239例。结果得出他汀类药物使用者肝硬化的风险比非使用者降低44%（调整后的HR=0.6，95% CI：0.53～0.68），肝癌风险降低 49%（调整后的 HR=0.51，95% CI：0.36～0.72）。且阿托伐他汀和氟伐他汀与其他他汀类药物相比具有更显著的抗纤维化作用［5］。此外，在他汀类药物治疗下，伴有肝硬化的HCV患者似乎有较低的失代偿风险和死亡率［7］。

2.2 他汀类药物与肝纤维化、肝硬化 他汀类药物能改善内皮功能，对肝内窦也有积极影响，其在内毒素、血管紧张素Ⅱ或低血容量所致的炎症反应中及肝星状细胞（HSC）活性减弱方面上显示出抗炎作用［8］，可抑制HSC上肝细胞旁分泌信号，从而抑制HSC的活化和纤维化，对抗纤维化产生有益作用。肝纤维化理论提出肝窦微血栓的形成是炎症和纤维化的驱动力，血管性血友病因子抗原（VWF：AG）由内皮细胞和巨核细胞释放，是肝硬化血栓形成的关键因素之一，并可促进血小板的内皮粘附、因子VIII的转运和结合以及血栓的形成，vWF水平与肝纤维化程度呈直接相关［9］。Sahebkar A等［10］研究发现辛伐他汀和普伐他汀可显著降低VWF：AG的水平，且在他汀治疗12周后下降幅度达到最大。也有研究表明他汀类药物在动物模型中上调KLF2信号通路，导致循环VWF：AG降低，HCS活性降低，肝纤维化消退。但目前仍尚不清楚单用他汀类药物是否能降低肝硬化患者门静脉血栓的发生率。然而，在诊断为恶性肿瘤的患者中，他汀类可以显著降低深静脉血栓的累积发生率。应用他汀类药物6个月后，深静脉血栓形成的发生率仅为散发性［11］。他汀类药物在代偿性和失代偿性肝硬化中的作用仍需进一步研究。另有Mohanty等［12］统计分析1996至2009年期间HCV引起的肝硬化患者共40512名，其中2802名患者使用他汀类药物，结果发现他汀类药物使用者相对于非他汀使用者，其失代偿风险较低（HR=0.55，95% CI：0.39-0.77），死亡风险也较低（HR=0.56，95% CI：0.46-0.69）。这为他汀类药物治疗肝硬化患者提供坚实的基础。

2.3 他汀类药物与门静脉高压 门静脉高压是肝硬化失代偿期最显著的表现，主要有各种肝硬化引起。肝内微循环的改变、肝内血管阻力的增加和内脏血管扩张均是导致门静脉高压的主要因素［13］。NO是肝脏和内脏血管张力的主要调节因子，减少窦内皮细胞中NO的产生在肝脏中具有促炎和促纤维化作用［14］。辛伐他汀能增加肝硬化患者肝内NO的生成，并降低血管阻力，从而改善餐后门静脉压力升高。Abraldes JG等［15］对门脉高压患者进行随机对照试验，评估辛伐他汀和安慰剂组对HVPG的影响，结果得出他汀组的HVPG下降幅度更大。临床上与门静脉高压有关特别是静脉曲张再出血，已经在一项多中心的双盲随机对照试验中得到了评估［16］，辛伐他汀组69例，对照组78例，随访24个月，主要终点是再出血或死亡。在研究过程中，他汀类药物组9%和对照组 22%死亡（HR=0.39，95% CI：0.15-0.99，P=0.030），辛伐他汀治疗使相对死亡风险降低61%，而两组再出血率无显著性差异。另有研究表明辛伐他汀可显著降低肝硬化伴食管胃底静脉曲张患者的出血发作死亡率［17］。

2.4 他汀类药物与肝硬化感染 感染是肝硬化最常见的并发症之一，使肝硬化患者病死率增加大约4倍。30%的患者在感染诊断后的第一个月死亡，另有30%在次年死亡。Meta分析显示，他汀类药物可降低严重感染或脓毒症死亡率。La Mura V等［18］的实验研究得出经过他汀类药物预处理后可防止脂多糖介导的大鼠肝损伤，这一发现可能部分解释接受他汀类药物治疗的患者，其肝硬化严重感染死亡率的降低。Slotta JE等［19］也得出类似数据，其实验取已接受68%大部肝切除的雄性小鼠暴露于脂多糖中24h后，予辛伐他汀（0.02 mg/kg和0.2mg/kg）预处理，6h后检测血清丙氨酸转氨酶（ALT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞浸润和肝细胞凋亡的程度。实验结果得出辛伐他汀预处理可使肝切除小鼠血清ALT升高65%；能减少内毒素血症小鼠肝残端白细胞浸润和肝细胞的凋亡；能使肝切除小鼠血清TNF-α水平下降83%；还可抑制TNF-α诱导的内皮细胞粘附、P-选择素表达及LFA-1功能，这可能是辛伐他汀抗脓毒性肝损伤的重要机制之一。因此，辛伐他汀确实能够保护残余肝脏免受肝大部切除术后内毒素性损伤，亦为预防脓毒性肝损伤提供一种新的治疗方法。虽然他汀类药物治疗降低了脓毒症向严重脓毒症的转化率，但在死亡率、住院时间和再住院率方面无明显差异。因此，需要更多的研究来评价他汀类药物在肝硬化感染或脓毒症中的临床应用价值。

2.5 他汀类药物与肝癌 他汀类药物预防和治疗肝细胞癌（HCC）的潜在靶位包括抑制ras/rf蛋白的翻译后异戊烯化，抑制蛋白酶体通路的激活，限制细胞周期素依赖性激酶抑制剂p21和p27的降解，阻断myc的磷酸化和激活，抑制肿瘤的发生和生长［20］。在标准的核苷类似物治疗中加入他汀类药物，可使肝癌的风险降低59%，这与核苷类似物和他汀类物质之间的协同作用相对应，以降低肝癌的风险［21］。此外，他汀类药物阻碍Ras信号传导并降低胆固醇的产生及线粒体膜的胆固醇含量，这在肝癌化疗耐药的发展中可能是至关重要的，他汀类药物的有益作用也表现在HCC患者化疗及经动脉化疗栓塞（TACE）的治疗上［1］。

3 他汀类药物的不良反应和肝毒性

他汀类药物通常安全耐受性好［22］，但不可避免的是伴随他汀类药物广泛使用而来产生各种副作用，如他汀相关肌毒性包括肌痛、自身免疫介导的坏死性肌炎、横纹肌溶解等，糖尿病，肝脏损害，中枢神经症状等［23］。以下主要对他汀类药物所致的肝损伤作一叙述。

众所周知，肝脏的主要生理功能之一是胆固醇代谢，他汀类药物抑制这一主要途径从而引起肝脏毒性风险增加的担忧。其诱导肝毒性的潜在理论机制主要包括细胞色素P 450功能的改变、免疫介导的肝损伤、诱导凋亡和T细胞诱导的肝损伤，可导致剂量依赖性的、无症状的转氨酶升高，从而产生肝毒性，但其发生率仅为1%，多发生在开始用药后的3个月内［24］，尤其是治疗前12周内血清氨基转移酶暂时的无症状的升高，但并无组织病理学的改变。这种不良反应似乎是一类效应，并不一定提示实质性的肝损伤。有趣的是，许多临床试验的研究者也观察到他汀治疗组和安慰剂组肝酶升高的发生率相似。Chang CH等［25］得出不同种类他汀药物相关的发病率也并无显著差异。

国家脂质协会（NLA）就使用他汀类药物治疗慢性肝病患者中认为，他汀类药物治疗不应成为慢性肝病患者的禁忌证，还建议将他汀类药物作为治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、HCV和原发性胆汁性肝硬化的一种治疗方法。此外，在他汀类药物上市后监测中，与他汀类药物相关的具有显著临床意义的重大肝损伤是极为罕见的。在美国食品和药物管理局（FDA）的不良事件报告系统数据库中，每年因他汀类药物引起的严重肝损伤的发生率不到2/100万［26］。但现阶段临床上用药会因为单独转氨酶的升高而改变或停止他汀类药物的治疗，从而使这些患者面临更大的心血管风险。这些发现进一步表明，与他汀类药物有关的肝毒性问题仍然是慢性肝病患者使用他汀类药物的一个重要障碍，也是他汀类药物在具有其治疗适应证的肝病患者中未被充分利用的重要原因之一。

4 展望

他汀类药物在多种肝脏疾病中表现出多效性，不仅因其具有诸多有益作用，且通常对患者耐受良好，根据目前的实验研究及临床数据，大多数患者的他汀类药物治疗的益处大于潜在的肝毒性风险。特别是在严重慢性肝损伤和心血管疾病风险高的患者中，他汀类药物治疗是非常有前途的，因为它不仅预防CCVD的发展，而且还有助于防止肝纤维化进展为肝硬化和肝细胞癌以及一系列的并发症。因此，在治疗慢性肝病中使用他汀类药物比反对使用他汀类药物更具有说服力和优势。