晚期软组织肉瘤的治疗：机遇与挑战

王臻

软组织肉瘤 ( softtissuesarcomas，STS ) 是一类起源于结缔组织 ( 除骨与软骨 ) 的恶性肿瘤，发病率大约( 1.28～1.72 ) / 10 万，约占成人恶性肿瘤的 1%[1]。STS 具有高度异质性，包括 19 种组织类型及 50 多个不同亚型，高级别软组织肉瘤以脂肪肉瘤 ( liposarcoma ) 和多形性未分化肉瘤 ( undifferentiatedpleomorphicsarco ma，UPS ) 最多见[2]。

手术是治疗 STS 最主要的手段，但是对于体积大且高级别的 STS 单纯手术的局部复发和远处转移率很高，另有一部分患者在初诊时已有远处转移或手术无法切除，这类患者的生存期大约为 8～12 个月，局部晚期进展的 STS 是更困难的临床问题。随着化疗药物的发展，通过术前化疗使局部晚期肿瘤缩小成为可能，以此有助于提高手术可行性和保肢率；术后辅助化疗也有证据表明可降低肿瘤的复发和转移率。目前治疗对化疗敏感的晚期 STS，公认的化疗药物包括 ADM 和 IFO。

分子靶向治疗作为一种新兴的个体化治疗方法，为一线化疗耐药或不宜手术的患者提供了新的解决途径。根据 van der Graaf 等[3]的 PALETTE 临床试验结果，帕唑帕尼也是目前惟一一个被 FDA 批准用于二线治疗晚期 STS 的 TKI 药物。

安罗替尼和阿帕替尼是由我国自主研发的多靶点 TKI 药物。安罗替尼主要靶点有 VEGFR2、PDGFR、FGFR 及 c-Kit 等，既可以抑制肿瘤新血管的生成，同时还可以抑制肿瘤生长。目前仅被批准于治疗NSCLC。Chi 等[4]的安罗替尼治疗难治性 STS 的 II 期临床研究结果显示，安罗替尼对多种 STS 亚型都有抗肿瘤活性，尤其是 ASPS、LMS 等，对 PFS 和 OS 的延长明显优于其它抗肿瘤药物；不良反应主要为高血压、高脂血症、手足皮肤反应和乏力，大部分为 1～2 级，多可耐受或控制，阿帕替尼可与 VEGFR2、c-Kit、c-Src 等配体结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。目前在国内被批准用于晚期胃癌的三线治疗。Xie 等[5]进行 II 期临床实验显示，对于一线化疗失败的晚期骨肉瘤，阿帕替尼有较高的客观反应率，PFS 也与其它 TKI药物类似。

晚期进展性 STS 是指对于一线治疗失败或全身广泛转移或无法接受手术，且仍持续生长的终末期 STS。靶向治疗是这类患者的治疗方案之一，但在治疗过程中发现，仅靠靶向治疗是远远不够的。

虽然晚期进展性 STS 进行根治性或广泛外科切除手术难度较大，但对有以下适应证的患者行减瘤手术( cytoreductive surgery，CRS )：( 1 ) 主干神经式硬膜囊受压导致神经和脊髓功能进行性减退；( 2 ) 存在或将发生负重骨不稳定；( 3 ) 经非手术治疗无效的严重顽固性疼痛或功能障碍；( 4 ) 肿瘤经放射治疗后仍进行性增大引起症状。CRS 以缓解症状、提高患者生存质量为主要目的，在不影响患者生命安全的情况下尽可能切除肿瘤，减轻肿瘤负荷。

由于 STS 的高度异质性的，同一患者不同病灶对于靶向治疗的反应性可能存在差异。对于这类患者，推荐患者持续服药，并对局部进展病灶采取积极干预措施，如氩氦刀、局部放疗、介入栓塞等，从而达到局部控制。

对于现用药物耐药的患者，建议更换其它多靶点 TKI 药物。若病灶进展迅速，更换药物同时给予局部积极干预，抑制肿瘤生长；患者条件允许时，可同时使用 PD-1 单抗等免疫治疗[6]，提高治疗效果。

分子靶向治疗在肿瘤多学科综合治疗中方兴未艾，肿瘤免疫治疗再次成为新兴的研究热点。肿瘤免疫治疗主要分为细胞免疫治疗和免疫检查点治疗 ( immunecheckpointtherapy ) 两部分组成。免疫检查点是一类免疫抑制分子，主要生理功能是调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，而肿瘤细胞往往利用免疫检查点的特性来逃避免疫细胞的攻击。免疫检查点抑制剂 ( 如 PD-1 / PD-L1 单抗等 ) 用于治疗STS 的临床实验正在开展当中，初步研究结果已有报道。Paoluzzi 等[7]回顾性分析了 28 例晚期骨与 STS，在24 例接受纳武单抗 ( Nivolumab ) 至少 4 个周期治疗的患者中 ( 18 例同时接受了帕唑帕尼 )，可评价疗效的临床获益率为 50%。如何准确识别免疫治疗的获益人群，找到能够检测免疫治疗效果的生物标志以及如何制订更加有效的联合治疗方案，是 STS 治疗领域探讨的热点和挑战。

目前，新的药物不断涌现，但高级别晚期 STS 患者的临床获益仍很有限。ADM + IFO 的一线化疗地位不可动摇；而对于一线化疗失败的患者，分子靶向治疗和肿瘤免疫治疗逐渐成为首选的治疗方法。部分新药已在某些组织类型的 STS 中取得了可喜的近期疗效[4-5]，但仍需进一步的循证医学证据，CRS 在晚期 STS 中的作用也有待进一步研究。因此，随着临床工作和基础研究的进一步深入，晚期 STS 的多学科综合治疗仍需不断地探索和完善。