关于老药新用的临床应用思考

孙 哲

（兵器工业北京北方医院，北京 100089）

1 背 景

1.1 老药新用在药物研发方面的优点

新药的研发是一个费时费力、昂贵和高风险的过程。根据某研究小组的一份报告[1]，开发一种新药通常需要10～15年的时间。据美国PhRMA报告显示[2]，药物研发投入也在逐步增加。药物再利用，又称老药新用，是指用现有的药物治疗一些新的疾病，是为现有药物寻找新适应症，具有高效、低成本的特点，也能极大的降低治疗费用。在时间成本上，由于生物信息学知识和大数据的快速增长，老药新用能显著降低药物开发过程的时间成本，研究人员平均只需要1～2年的时间来确定新的药物靶点。从经济角度出发，老药新用所需的研究成本也显著降低，据某研究机构统计，使用药物再利用策略开发新药只需16亿美元，而传统的成本为120亿美元[3]，因此，药物再利用为许多国家提供了以较低的投资开发药物的机会。

1.2 老药新用的开发实例

老药新用，是临床对药理机制深度挖掘的一种创新，其作为药物开发策略越来越受到重视，并由此诞生了大量的新适应症药物。如基于药物副作用进行开发的药物，如达泊西汀，非那雄胺等；基于已有作用机制进行开发的药物，如度洛西汀、沙利度胺等；基于基因组、药理学网络和信号通路分析进行开发的药物，如舒尼替尼等。这些药物的重新开发利用，解决了临床用药的一系列难题。

以沙利度胺的再利用为例，20世纪50年代，沙利度胺因其在最初的适应症——治疗孕吐导致海豹肢而声誉不佳。1964年，一位麻风结节性红斑（ENL）患者因严重疼痛而几个星期持续失眠，但当时接诊的马塞大学医院极度缺药，沙利度胺是医院仅有的镇静类药物，Jacob Sheskin博士给其处方了沙利度胺。几周后，患者不仅奇迹般地治愈了失眠，而且也治愈了麻风结节性红斑疼痛，因此沙利度胺作为唯一一款治疗ENL的药物引起了世界卫生组织的关注。世界卫生组织对4552例患者进行的临床试验显示，约有99%的患者在2周内病情获得完全缓解。随后的机制研究表明，沙利度胺是一种有效的肿瘤坏死因子α抑制剂，具有抗血管生成特性。

1.3 临床上常见的老药新用实例

临床上典型的老药新用实例为阿司匹林和二甲双胍，阿司匹林原本是解热、镇痛、抗风湿药，但随着研究的深入，发现它还具有降低血液黏稠度等作用，可用来防治心肌梗死等病症，阿司匹林在结直肠癌、肝癌、肿瘤、感染病、神经性疾病、心脑血管早期急性呼吸窘迫综合征、女性不孕症和习惯性流产等诸多方面均有疗效。二甲双胍是治疗2型糖尿病最常用的药物。近年来，除了降血糖外，某些已经发表的研究证据表明，二甲双胍还有一些潜在的作用，如抗肿瘤效果，延缓衰老的效果，心血管保护作用、神经保护作用或选择性治疗多囊卵巢综合征。但是，二甲双胍的潜在的适应症是否存在于非糖尿病患者中，遗传因素是否对二甲双胍的作用有影响等问题尚需要大量的基础实验和临床试验来验证。

2 思 考

老药具有经证实的药物代谢动力学性质及安全性，因此老药新用给临床研究和治疗带来了方便，但是我们也应该看到其存在的潜在风险，主要在安全有效性方面的学术依据和临床用药的法律风险两方面。老药新用多是通过临床观察总结出来，有些属于个案，患者之间存在个体化差异，因此医师、药师要充分利用循证医学的知识，充分研究老药新用的文献资料，结合药物的结构性质、药动学、药效学、药理学、药物相互作用、不良反应、禁忌等深入钻研，并在用药过程中进行严密观察，出现问题及时停药和处理。而且需要追根溯源，基因靶点方面的机制也需要参考。

在临床上，由于药品说明书的更改需要提供药品大量的安全性和有效性数据，老药新用的药品说明书的适应症滞后于临床上的研究和应用，很多已经得到国际广泛共识并大量用于新适应症的药物并没有写入药物说明书的现象比较普遍。药品说明书是具有法律效力的文书，超适应症使用存在了很大的法律风险。

在实际工作中，临床可使用的药物很多，治疗同一种疾病的药物可多达十几种，针对患者的症状，医生应尽量选择适应症在药品说明书使用范围的药物，如确需老药新用，也应该充分考虑老药新用的风险和价值。药师在审核处方时，针对老药新用，要与医师充分沟通，利用循证医学的知识，充分考虑药物安全性，并告知患者，在征得患者同意后，由医生患者双重签字后方可使用，并应持续观察老药新用后续的有效作用和不良反应。

因此，虽然老药新用作为药物开发的新策略，具有很强的优势，但是在临床使用上，所有药物的使用必须以自身的说明书为依据，超出药品说明书使用范围的超适应症用药，医师和药师都应该“慎之又慎”。