急性高三酰甘油血症性胰腺炎的诊治进展

周梦婷 喻冰君 何文华 吕农华

南昌大学第一附属医院消化内科，南昌 330006

【提要】 高脂血症已超过酒精跃升为我国急性胰腺炎的第二大常见病因。高三酰甘油血症性胰腺炎(HTGP)发病率逐年增加，与非HTGP相比，HTGP患者具有临床症状重、易复发、预后差等特点。现将HTGP的最新研究进展作详细介绍和评价，以提高临床医师对HTGP的认识和诊治水平。

急性胰腺炎(AP)是世界范围内常见的需急诊入院救治的急腹症之一，病死率较高，总体病死率5%～10%，其中重症AP病死率高达30%～50%[1]。近年来随着人们饮食结构及生活方式改变，高脂血症已超过酒精跃升为我国AP患者的第二大常见病因[2]。高脂血症性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis,HLP)的发生与血清胆固醇(total cholesterol,TC)水平无关，而与血清三酰甘油(triglyceride,TG)水平显著升高密切相关[3]，故又称为高三酰甘油血症性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis,HTGP)。HTGP发病率逐年增加，趋于年轻化，病死率高，易反复发作。现将HTGP的最新研究进展作一综述，以提高临床医师对HTGP的认识和诊治水平。

一、流行病学

在欧美，胆石症和酒精是AP最常见原因，高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia,HTG)相对少见，约占全部AP的10%，但在妊娠妇女AP中可高达50%[3-4]。胆源性因素是我国临床AP的主要病因，但HTPG近年来发病率呈上升趋势，并往往导致更为严重的临床过程。江西省一项大样本研究对2005年至2012年AP发病趋势进行分析显示，HTG已超过酒精而成为仅次于胆道疾病的第二大病因(14.3%)，且重症HTPG的病死率显著高于重症胆源性胰腺炎[2]。国内发达地区一项大样本研究显示，HTG在AP病因中的比例已跃升至25.6%[5]。我国HTGP发病率高于欧美的原因可能与西方国家人群中血脂异常以高胆固醇血症为主，而我国以HTG为主有关[6]。此外，HTGP多发生于年轻男性，特别是肥胖、酗酒及糖尿病患者[5，7-9]。

二、病因及发病机制

高脂血症是HTGP发生的主要危险因素。高脂血症包括原发性高脂血症(如家族性高乳糜微粒血症、家族性脂蛋白C-Ⅱ缺乏)和继发性高脂血症(如酗酒、糖尿病、肥胖、妊娠以及三苯氧胺、雌激素、口服避孕药、β受体阻滞剂、糖皮质激素、噻嗪类利尿剂等药物)[9-11]。根据Fredrickson的脂蛋白电泳结果可将高脂血症分为5型，临床上以TG升高为主的Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症引起的AP最多见。另有报道显示，甲状腺功能低下、慢性肾功能不全等代谢性疾病也可引发高脂血症和HTGP[12]。

迄今为止，尽管HTG已明确作为AP的直接病因，但其具体致病机制仍尚不明确。虽然研究发现患者血清TG>11.3 mmol/L时有发生AP的风险，但HTG人群中只有14%～20%会发生AP[10]。有研究发现TG浓度每增加1.3 mmol/L，发生AP的风险就会增加4%[3]。该病的具体发病机制主要有以下几种理论：(1)游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)假说：最早于1969年由Havel[13]提出，他们认为血清HTG被胰血管床脂肪酶水解，产生大量FFA超过白蛋白结合能力，FFA通过脂质过氧化反应对细胞膜产生毒性，损伤腺泡细胞和毛细血管内皮细胞。同时，高浓度的乳糜微粒增加了血液黏滞度，再加上胰腺毛细血管的损伤，导致胰腺局部缺血、酸性环境形成，进一步加强了FFA的毒性并加速胰蛋白酶原激活，引起胰腺腺泡细胞的自身消化，导致HTGP的发生。随后这种假说即被Saharia等[14]研究证实，他们将TG及油酸注入犬的离体胰腺，发现胰腺发生炎症水肿，重量增加，血淀粉酶升高，注入FFA的结果与注入TG的结果相同，但是发生更快。还有研究报道，AP患者血清FFA组成不同与AP的严重程度及并发症相关[15]。(2)胰腺组织微循环障碍：高脂血症时血液处于高凝状态，加之胰腺毛细血管床内大量沉积的FFA和乳糜微粒可致毛细血管堵塞，诱发胰腺微循环障碍[3]，同时高脂血症状态可激活血小板聚集并导致血栓素A2和前列环素比例失衡，加重胰腺微循环障碍。(3)蛋白激酶C(PKC)的活化：在胰腺腺泡细胞内存在大量多种亚型的PKC，FFA可通过激活PKC造成胰腺细胞损伤。最近有文献报道，不饱和脂肪酸浓度达到一定水平时可通过激活PKC家族成员，诱导胰腺腺泡细胞损伤进而引起AP[16]。(4)炎症反应：FFA诱发炎症递质的释放，可引起瀑布式级联炎症反应，致使细胞膜受体活性改变及细胞器破坏，胰腺腺泡细胞损伤，甚至多器官衰竭[17]。(5)遗传学因素：我国一项研究[18]发现，囊性纤维化跨膜通道调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)突变和肿瘤坏死因子启动子多态性与HTGP的发生均有相关性，CFTR变异是中国高脂血症群体易患AP的预测因素。另一项研究[19]也发现，S447X突变的高脂血症患者有77.8%的概率罹患HTGP。来自西班牙的一项研究发现载脂蛋白E基因的ε4等位基因在HTGP患者中更为常见，也提示遗传背景在HTGP的作用[20]。

三、临床特点

与非HTGP相比，HTGP患者具有临床症状重、易复发、预后差等特点。

1．病情易重症化：HTGP患者的TG水平与AP持续脏器功能不全独立相关，脏器功能不全的发生率随着TG水平的升高而呈上升趋势，且发病24 h的血清TG水平与病情严重程度呈正相关[8，21-22]。国外研究显示HTGP患者易发生持续性器官衰竭，且并发症发生率和病死率显著高于其他病因所致的AP[8，22]。国内一项大型多中心研究发现HTGP患者的肾功能衰竭发生率、重症AP发生率均显著高于非HTGP患者，且复发率和局部并发症如急性胰周液体积聚的发生率也高于非HTGP患者[5]，说明HTGP患者病情趋于重症化、临床预后更差。

2．易复发：国外一项研究显示，32%的HTGP患者会发生复发性胰腺炎，多见于血清TG水平未控制、血糖控制不佳的糖尿病及酗酒的患者[7]。国内研究也发现HTGP患者的复发率显著高于胆源性胰腺炎患者[5]。

3．假性低钠血症：由于血脂容积效应，HTGP会引起假性低钠血症[23]，使血钠测定值比实际值低10 mmol/L。通过快速离心去除血脂或在分析时加入脂肪酶制剂可检测出实际的血钠值。

4．假性胰酶(血、尿淀粉酶)正常：通常HTGP患者血、尿淀粉酶升高不明显[12,23]。TG水平>5.65 mmol/L可导致血、尿淀粉酶水平假性正常，Yadav和Pitchumoni[12]研究认为HLP时血浆中存在一种抑制血淀粉酶活性的非脂类抑制因子，可通过肾脏进入人体尿液，抑制尿淀粉酶活性，此外还可能与血清高TG水平干扰淀粉酶活性的测定有关。据统计，50%以上的HTGP患者入院时血淀粉酶水平正常或接近正常[23]，淀粉酶在HTGP诊断准确率仅为40.38%[5]，这增加了早期诊断HTGP的难度。此时与淀粉酶相比，血清脂肪酶具有更高的特异度和灵敏度，诊断价值更高。

四、诊断

HTGP诊断标准：(1)符合2012年修订版亚特兰大国际共识关于AP的诊断[24]，即达到以下3个条件中的2个：腹痛符合AP特征；血清淀粉酶活性(或脂肪酶活性)≥正常上限3倍；影像学(包括CT、MRI或腹部超声)发现AP特征性改变。(2)患者发病时血清TG水平≥11.3 mmol/L；或TG在5.65～11.3 mmol/L之间，并排除其他原因如胆石症、酗酒等引起的AP。

首诊医师应在AP患者发病的24 h内检测血清TG水平，因为在患者禁食状态下，富含TG的乳糜微粒进入血液循环后会迅速被代谢，24 h后检测的TG可显著低于发病时的TG水平，48 h后可下降至接近正常水平。此外，低热卡的静脉输液会阻断肝脏输出极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)，导致血清TG水平进一步降低[9]。因此，疑似HTG的患者出院后1个月应重新评估空腹TG水平。

五、治疗原则和措施

AP与HTG互为因果，HTG既是AP的病因，又是导致病情不断恶化的诱因，且发病时TG水平与病情严重程度呈正相关[21-22]，因此需在疾病起始阶段尽快将血清TG降至5.65 mmol/L以下，打断TG和炎症之间的恶性循环，以减轻病情严重程度、改善预后。HTGP的常规治疗包括禁食、胃肠减压、祛除诱因、营养支持、抑制胰腺分泌、积极液体复苏、抗炎和镇痛等，其中营养支持必须严格慎限用各种脂肪乳剂。发病72 h内禁止输入任何脂肪乳剂，以防止血清TG进一步升高。当患者症状有所减轻，血TG值≤5.65 mmol/L而单纯静脉输注高糖补充能量难以控制血糖时，可考虑输入直接经门静脉代谢的短、中链脂肪乳[23]。

1．常规降脂药物：在HTGP确诊之后，应在患者能耐受的情况下尽早实施规范化降脂药物方案，其中贝特类、烟酸、ω-3脂肪酸是常用药物。贝特类药物能显著降低TG并提高高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)水平，可作为HTGP治疗的首选。它能提高脂肪酶活性，减少肝脏TG生成，增加TC的逆向转运。近期一项研究揭示了HTG可延缓AP的修复过程，并验证了早期使用非诺贝特强化降脂治疗改善HTGP修复的作用[25]。贝特类药物的长期使用还可使HTGP的复发率明显降低，远期效果理想。他汀类药物不能用作HTGP长期治疗的单一疗法，因其降低TG的作用偏弱。但与贝特类药物联合使用，对于单用贝特类无效的重症HTGP患者具有一定的协同作用[9]。对于服用他汀类药物控制TG效果不理想的患者可给予ω-3脂肪酸。ω-3脂肪酸可通过抑制肝脏合成TG使其降低，并能降低VLDL及乳糜微粒的水平。烟酸类对升高HDL作用明显，并能通过减少VLDL的分泌而降低血清TG水平，因此伴有低HDL水平者可以考虑给予烟酸缓释剂。但烟酸可引起显著的高血糖，用于糖尿病患者需谨慎。

2．肝素和胰岛素：肝素通过促进脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)从内皮细胞表面释放入血，增加血LPL含量，从而加速脂肪水解，降低血脂水平[9]。肝素也能够降低血液黏稠度、避免血栓形成从而改善胰腺微循环，还能够降低因内毒素引起的核因子和促炎因子的表达[26]。值得注意的是，肝素还可以加速LPL向肝脏的转运，加快其分解破坏，从而使血浆储存的LPL迅速耗尽并导致乳糜微粒含量增加，延缓TG的代谢，从而使TG水平再次上升[9]。Watts等[27]报道了1例孕妇长期使用肝素后致LPL缺乏最后发生HTGP的病例。还有人担心肝素可能会增加胰腺出血的风险。但低分子肝素(lower-molecular weight heparin,LMWH)的出血风险远低于普通肝素，且有临床研究发现LMWH可显著降低胰性脑病的发生率，提高重症AP的生存率[26]。胰岛素是治疗HTGP的又一选择。胰岛素可以增加脂肪酶mRNA的表达，增加LPL活性、加速乳糜微粒降解，显著降低血清TG[9]。同时，因胰腺炎的应激反应及胰岛细胞受损，致患者血糖常处于较高水平。胰岛素的应用不仅可降低TG，亦有助于控制血糖在正常范围，稳定体内代谢环境。故胰岛素不仅能够用于糖尿病患者，也可用于非糖尿病患者[9]。肝素和胰岛素具有协同作用，联合治疗HTGP已被临床认可，在降低TG浓度、缓解症状、降低复发率及病死率等方面有积极作用，可用作重症HTGP的一线治疗。

3．血液净化：当上述措施效果不佳时，血液净化是临床治疗重症HTGP常用的方法。血液净化用于治疗HTGP的关键在于可快速清除血浆中的乳糜微粒、降低TG及胰酶浓度、降低炎症因子对胰腺及全身组织器官的损伤，明显减轻HTGP患者临床症状。

早期的病例报道显示血浆置换能快速降低TG水平并缓解临床症状[28]。近期一项系统综述显示，大多数HTGP患者经血浆置换后血清TG明显下降，伴有临床症状或实验室指标的改善，但不能降低患者的病死率[10]。由于血浆置换可引起输血相关性感染、过敏, 需使用大量血浆，并且治疗费用高，而我国血制品稀缺，所以临床上较少使用血浆置换，而高容量血液滤过(high-volume hemofiltration,HVHF)的应用更为普遍。两项前瞻性非随机对照研究发现，HVHF能降低重症AP患者病死率，缩短住院时间[29]。近期He等[30]开展的一项RCT比较了早期HVHF和LMWH联合胰岛素治疗在降低TG的效果上的差异以及对临床预后的影响，结果发现尽管HVHF比LMWH联合胰岛素方案降脂更快，但总体临床结果相当。目前提出了双重滤过血浆置换(double-filtration plasmapheresis,DFPP)，可选择性去除HTG患者血脂成分而不需使用血浆，且有研究发现DFPP较单纯血浆置换降TG效果更为显著，清除TG的效率更高，且能防止大量输注异体血浆引起的并发症[31]。未来应开展大样本的RCT进一步比较不同降脂方法对HTGP患者临床预后的影响，以优化早期降脂治疗。

4．基因免疫治疗：随着分子生物学的发展，基因治疗HTGP备受关注，尤其是对于遗传性LPL缺乏引起的原发性HTG患者。有研究运用免疫抑制剂对存在LPL(S447X)基因突变的14位HTGP患者进行免疫抑制治疗，3～12周后50%患者血清TG下降40%[32]，因此认为基因治疗可能有效。Shi等[33]研究指出，通过干预 Notch、Hedgehog、Wnt等胰腺损伤修复及再生信号通路，可加快AP患者腺泡细胞和胰岛β细胞的修复及再生，缓解AP内、外分泌不足的状态，缩短病程。目前基因治疗的疗效和价值有待进一步证实和运用。

5．中药治疗：早期应用中医药辨证施治不但能降低血脂，而且还可抑制炎症递质的释放和表达，阻止瀑布式炎症级联反应的发生，同时能减轻胰腺组织持续坏死，降低病死率。中药复方制剂(如清胰汤、大柴胡汤、柴芍承气汤等)和芒硝外敷被临床实践证明有效，可通过降低血管通透性、抑制巨噬细胞和中性粒细胞活化、清除内毒素达到治疗功效[34]。

AP是临床常见急危重症，HTG是继胆管结石和酒精之后引起AP的常见原因之一。HTGP患者易重症化，其胰腺坏死发生率、感染性胰腺坏死发生率、器官衰竭发生率和持续性器官衰竭发生率均高于其他病因的AP患者，临床预后更差[21]。血清TG水平与病情严重程度呈正相关，因此早期降脂治疗至关重要。尽管目前降脂方案众多，但HTGP病因复杂，且确切发病机制尚未明确，同时因为HTGP诊治的特殊性使得HTGP病死率较高，故未来的研究一方面需要探明HTGP易重症化的发病机制，另一方面需研究早期快速降低血清TG的治疗方法，并明确早期降脂能否改善AP患者的预后。

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