化疗药物诱发神经病理性疼痛的新机制——白介素-17

化疗药物诱导的外周神经病理性疼痛 (CIPN) 是癌症治疗常见的不良反应，比例高达80%。CIPN降低病人的生活质量，导致化疗延迟甚至终止，造成化疗效应的降低。白介素-17 (IL-17) 是目前已发现的30余种白细胞介素之一，按序号排在第17位。本文目的在于探讨脊髓和背根神经节（DRG)的IL-17如何调控CIPN。结果：①在正常小鼠，脊髓背角IL-17主要由星形胶质细胞合成。外源性给予IL-17，增加IIo层Somatostatin阳性 (SOM+) -tdTomato神经元的兴奋性突触后电流 (sEPSCs) 频率，抑制IIo层SOM+神经元的抑制性突触后电流 (sIPSCs) 频率和幅度。鞘内给予IL-17或者在背角星形胶质细胞中过表达IL-17 (AAV2/9-GFAP-IL-17-EGFP)，均可诱导机械痛敏。②在紫杉醇诱导的CIPN小鼠，背角星形胶质细胞合成和释放IL-17增加，37%的IL-17受体 (IL-17R) 表达于SOM+神经元。同时，CIPN小鼠的SOM+神经元兴奋性增加。该结果提示：紫杉醇促进背角星形胶质细胞合成IL-17，IL-17作用于SOM+神经元的IL-17R，提高神经元的兴奋性。③将AAV2/9-DIO-EGFP-IL-17R-shRNA鞘内注射到SOM-cre:Ai14 mice，可以特异性敲除背角SOM+神经元表达的IL-17R。给予IL-17R中和抗体 (IL-17R Ab) 或者特异性敲除SOM+神经元表达的IL-17R，都可以降低紫杉醇引起的SOM+神经元兴奋性增加和sEPSCs频率升高，并有效地缓解CIPN。④进一步研究发现，DRG感觉神经元上也表达IL-17R。由卫星胶质细胞分泌的IL-17通过IL-17R增强初级感觉神经元的兴奋性，也参与CIPN的外周敏化机制。结论：IL-17介导CIPN的外周和中枢敏化机制，IL-17作为胶质细胞与神经元相互作用的重要信号分子，可能成为治疗CIPN的新靶点。