心房颤动与认知功能障碍密切相关*

张银玲 芦颜美 汤宝鹏 周贤惠

新的证据证明，心房颤动(简称房颤)在认知功能障碍中发挥重要作用。因此，早期预防、降低患病风险，是预防认知障碍的途径。对于房颤患者，是否选择抗凝、房颤持续时间长短、以及采用室率还是节律控制均会影响罹患认知功能障碍的风险[1]。

1 流行病学

房颤的患病率和发病率随着年龄的增长不断升高,尤其是80岁以上的老年人，男性房颤患病率一般高于女性。Bai等[2]把来自亚洲8个国家的58篇论文纳入了分析。当对医院和社区为基础的研究进行荟萃分析时，房颤的年发病率为5.38%，并且房颤患者缺血性卒中每年风险为3%。医院和社区为基础的房颤患病率分别是0.37%～3.56%和2.8%～15.8%；缺血性卒中的患病率为0.36%～28.3%和1.9%～6.0%。

Jared 等[3]对6 030名房颤患者进行统计分析，痴呆的长期风险与匹配的非房颤患者相比，房颤患者的痴呆长期风险仍然显著[总痴呆：HR=2.42 (1.85～3.18)，P<0.000 1；阿尔茨海默病：HR=2.04 (1.40～2.98)P<0.000 1;老年性痴呆：HR=2.46 (1.58～3.86)，P<0.000 1]。提示房颤的存在显著增加了痴呆症的风险，包括阿尔茨海默病。这表明早期控制治疗房颤，能延缓老年痴呆症。

De Brujin等[4]近期发表的研究再次对房颤是否增加痴呆风险进行了探讨，研究纳入了6 514例患者，在对79 003人年随访中，318例发展为房颤，994例发展为痴呆。房颤患者的痴呆风险明显增加(HR=1.23)。Marzona等[5]对TRANSCEND研究和ONTARGET研究(评估药物对心血管疾病改善作用的随机对照试验)进行分析表明房颤增加了认知功能障碍和痴呆的发生，这种新发的认知障碍或者痴呆并非是由脑卒中引起，也并非本身就具有认知障碍，而确实是由于房颤增加了这种风险。此外，研究中还提示了房颤的发生与功能障碍(失去生活自理能力)或者需要他人护理有显著地相关关系，凸显了在临床试验中对房颤患者进行认知功能障碍测定的必要性。

2 房颤患者发生认知功能障碍的潜在机制

2.1微血栓和或微小出血的重复损伤 房颤最严重的并发症是发生卒中，卒中来源于左心耳的血栓脱落，如果多次发作有可能导致痴呆。虽然此种说法有助于理解房颤和多发脑梗死性痴呆的关系，但是它不能解释特发性痴呆早于卒中发生的原因。痴呆和房颤关联很可能是因为重复脑损伤，即宏观的多发梗死性痴呆、到微观的慢性脑容量丢失的特发性痴呆。Bangen 等[6]对84名阿兹海默病患者脑部进行尸检后，发现脑血管动脉粥样硬化、无症状腔梗、微血栓等导致的脑部微血管损伤是疾病的根源。除此之外，反复的小血管损伤已经被认为是脑白质病变的常见原因，而房颤患者脑白质病变和认知功能障碍密切相关。

此外，随着大脑的老化，大部分微小脑血管逐渐变得脆弱易于发生脑局灶性出血，在使用抗凝药物的患者中更易发生。局灶性出血和海马萎缩相关，如反复损伤则导致脑容量的丢失。从机制上说，房颤患者的微出血增加了痴呆风险，特别是认知区域。海马体是最易发生微出血脑组织，而这一区域的损伤是在阿兹海默病、高血压、房颤中最常见的。Poels等[7]研究显示，45～50岁与80岁以上人群相比，脑微出血的风险从6.5%上升到35.7%。

2.2脉率和脑血管灌注变化导致微血管病变 Bangen 等[6]对阿兹海默病患者尸检可见Willis环显著弥漫性脑血管粥样硬化，而Willis环是掌管大脑血流灌注的关键部位，给大脑提供正常的血流。其中，房颤患者不规则的RR间期导致血流改变，Willis环会出现显著的粥样硬化，除此之外，房颤患者脑血管的低灌注状态理论上是脑白质变性的核心机制，紊乱的RR间期导致血流紊乱、进而导致血流清除微栓子能力减弱，局部梗塞形成。Efimova 等[8]对17个持续性房颤患者进行随访，使用脑单光子发射计算机断层扫描检测脑血流变化，房颤患者与控制节律组相比，出现显著的脑血流低灌注状态，脑灌注可能通过两种潜在机制①由房颤引起的经常性的脑功能减退[9]；②由于缺乏房室同步而导致房颤的心脏输出减少[10]。主要影响脑额叶和顶叶，而认知功能障碍直接与脑灌注不足程度成正比。在给予房室结消融之后，所有患者脑灌注上升，同时有即刻和持续的记忆和认知功能提高。2005～2012年，Wolters等[11]使用二维相位对比磁共振成像(MRI)也证明脑灌注与痴呆风险之间的相关性，在4 759名参与者(中位年龄61.3岁，55.2%女性)中，随访时间为6.9年，123名参与者患有痴呆症(97例阿尔茨海默病)。 较低的脑灌注与较高的痴呆风险相关(HRs为1.31，95%CI 1.07～1.61)，仅与阿尔茨海默病类似，并且未考虑卒中。提示较低的脑灌注与痴呆风险增加相关。

2.3炎性状态的长期存在 Crandall 等[12]对房颤患者中C反应蛋白(CRP)研究发现，hs-CRP水平明显高于正常对照组，同时，血中其他炎性指标如白介素-6(IL-6)等也增高明显。这种炎性反应和高凝状态均提示血栓形成，而这又增加了卒中和痴呆发生的潜在风险。程颜梅[13]对121例脑卒中患者入院后1、3、5、7、14 d分别进行MMSE(简明精神状态检查量表)评分及血清炎性细胞因子(CRP、IL-6、IL-10等)及血小板活化因子等水平的检测，并以100例健康体检者作为对照组，结果显示脑卒中后炎性因子增加、血小板活化可能与认知障碍的发生、发展有关。Hall等[14]还发现多种炎性因子都与认知功能障碍、阿尔茨海默病、痴呆独立相关，研究调查了患有轻度阿尔茨海默病的样本中心血管风险的临床生物标志物(胆固醇、甘油三酯和胆固醇)、一系列全身炎症标志物(CRP、TNF-α、IL-7、IL-10、IL-15、IL-18)和微血管粘附分子(ICAM-1、VCAM-1)的关系。194例被诊断患有轻度至中度可能的阿尔茨海默病，样本是由127名女性和67名男性组成，结果显示IL-15、VCAM和甘油三酯与精神症状呈负相关，胆固醇和同型半胱氨酸与精神症状呈正相关，这些生物标志物占神经精神症状总数变异的16.1%。IL-7、IL-18和VCAM-1与精神病的症状呈负相关，占总方差的10%。

2.4存在共同的遗传危险因素 Roussotte 等[15]研究显示，载脂蛋白ApoE-ε4等位基因存在于大约25%的有发生早期阿兹海默病痴呆的人群当中。同时，ApoE-ε4等位基因亦是预示创伤性脑损伤患者或脑出血患者不良神经预后、谵妄改善不良的指标之一。因此，ApoE-ε4等位基因的出现其实也提示这是大脑丧失了对损伤或应激的反应能力。此等位基因也许和由于房颤导致脑血管应激状态的痴呆风险增高有关。近期即有Rollo 等[16]对132名房颤患者的研究证实，在房颤患者中携带ApoE-ε4等位基因和罹患痴呆独立相关(OR=1.82；P=0.017)。

3 痴呆风险的影响因素

3.1抗凝治疗 根据CHA2DS2-VASc评分及危险因素，房颤患者可使用不同的抗凝药物。研究人员[17]将2006年至2014年间瑞典所有住院诊断为房颤但是之前无痴呆诊断的患者纳入回顾性研究，发现在基线时，相比于没有进行抗凝治疗的患者，接受抗凝治疗的患者患痴呆的风险降低了29%(RR为0.71，95%CI0.68～0.74)。由此可见，没有接受口服抗凝治疗的房颤患者发生痴呆的风险更高。Jacobs等[18]报道，与使用华法林相比，使用利伐沙班痴呆降低55.3%，阿哌沙班降低22.5%，达比加群降低22.2%，提示新型口服抗凝药在预防痴呆方面较华法林效果好。

3.2控制心室率治疗 近期Bunch 等[18]报道了慢性房颤患者心室率控制对痴呆的影响，发现心室率持续监测低于75次/分的人群比高心室率人群更易发生痴呆。虽然此研究并未提供控制心室率采用了何方案，也未提供认知功能缺陷的类型，但此研究至少给临床工作展现了一个新的视角，即到底心室率控制在多少范围是合适的、能在最大程度上不影响脑的灌注状态。

3.3射频消融手术 除此之外，Bunch 等[19]还报道了房颤射频消融手术后，采用长期药物治疗预防复发的患者，无论CHADS2评分多少，发生卒中的风险均较低。而评分在0～1分的患者长期服用阿司匹林仅能保持低脑缺血事件的风险。实际上，此研究中也发现，低风险的患者所有卒中事件均发生在口服华法林抗凝治疗的患者。这些数据总的提示，患者卒中的风险可被射频消融手术或者改变房颤自然病程的方法所修改。如果对低危患者行射频消融可以降低微血栓事件、且无需长期坚持抗凝治疗，那么结果同样亦会降低罹患痴呆的风险。Bunch 等[19]对4 212名行房颤消融的患者(消融组)、16 848名药物控制房颤未行消融手术的患者(药物组)、以及16848名并未罹患房颤的人群(无房颤组)进行跟踪随访3年余。消融组与药物组相比，发生卒中或死亡的事件明显降低，几乎接近于无房颤人群。消融组、药物组、无房颤组发生阿兹海默病痴呆的几率分别为0.2%、0.9%、0.5%，消融组与药物组有统计学差异，消融组与无房颤组有统计学差异。其他类型的痴呆发生率在消融组也明显降低。消融组和无房颤组相同的结局提示疾病的病程可因治疗方法有所改变。

当然国际上也有不同的争鸣出现，正在进行的CABANA研究是对房颤消融术后认知功能变化监测的前瞻性随机实验。从认知功能变化的立场看，消融术并不是没有任何风险。消融术后MRI发现无临床症状的脑损伤约占10%～25%，这说明抗凝治疗和消融手术一样有风险。认知功能障碍在消融术后90天变化显著。但是另一组Deneke 等[20]的研究带来好消息，消融术后1年复查MRI提示原有的脑损伤均不同程度的自愈、且不留任何疤痕。这也是为什么之前所讨论的房颤消融术后痴呆发生率低的原因。

3.4他汀类药物 有研究发现在非房颤患者中他汀类药物可降低痴呆发病率，那么在房颤患者中是否可降低？Chao等[21]研究了51 253例接受他汀治疗的年龄≥60岁的房颤患者。对于每个研究者，选择4个未接受他汀类药物的年龄和性别匹配的房颤受试者作为对照组(n=205 012)。比较两组非血管性痴呆的风险，在随访期间，17 201例患者出现非血管性痴呆。他汀组非血管性痴呆的年发病率低于对照组(1.89% vs 2.20%；P<0.001)。他汀类药物对非血管性痴呆的发生具有保护作用，调整后的危险比(HR)为0.832(95%CI， 0.801～0.864)。他汀类暴露时间与非血管性痴呆的风险呈负相关，提示在这个大规模的全国性队列研究中，他汀类药物的使用与房颤中非血管性痴呆的风险较低有关。使用更有效的他汀类药物和更长的暴露时间可能与更大的益处相关。

4 房颤患者认知功能的评估以及早期预测因子

Ball等[22]纳入了260例、年龄在(72±11)岁、其中男性占53%、CHA2DS2-VAsc评分在(4±2)分的慢性房颤住院患者，对他们进行了一项多中心前瞻随机试验，结果显示认知功能障碍主要表现在视空间、执行功能及近记忆受损。通过匹配年龄和性别后发现轻度认知功能障碍的患者受教育程度更低，CHA2DS2-VASc评分更高。Chou 等[23]发现CHADS2得分每增加1分，相关血管性痴呆危险增加54%，阿尔茨海默病危险增加40%。研究者认为受教育程度、CHA2DS2-VAsc评分及地高辛的使用可能为轻度认知功能障碍的独立预测因子。

随着中国逐渐迈入人口老龄化的社会，预防和延缓认知功能受损、痴呆是当前刻不容缓的工作。希望在不久的将来，对于此方面的研究能为房颤的治疗开辟一个新的纪元。