胃食管反流病的非药物治疗现状与新进展

涂蕾 陈建德

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）被定义［1］为一种慢性疾病，它是指胃内容物反流进入食管而引起的一系列相关的症状，典型的症状有反酸、烧心，在传统内镜检查中有或没有食管黏膜的损伤。GERD的治疗长期以来都集中于应用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）抑制胃酸分泌。然而，由于胆汁反流及食管对酸、胆汁等高度敏感、食管动力障碍等因素，长期服用患者依从性差，40%患者PPI疗效不佳［2］。仅采用PPI无法解决解剖缺陷和神经肌肉方面的缺陷，因而了解胃食管反流病的非药物治疗新方法非常重要。

一、生活方式调整

我国胃食管反流病指南中，生活方式的改变是GERD治疗的一线推荐辅助手段［3］，包括：减肥、抬高床头、戒烟、避免睡前进食、避免食用可能诱发反流症状的食物如咖啡、巧克力、辛辣或酸性食物、高脂饮食。研究［4］认为通过调整饮食对预防和治疗GERD会产生积极的作用，改变生活方式可以明显减少PPI的用量。近期一种通过类似靠枕装置［5］固定在患者背部保证患者侧卧体位，避免平躺3个月，可以有效降低GERD患者夜间酸反流，患者耐受良好。GERD属多因素疾病，通过改善生活方式，减少了攻击因素酸的刺激，提高了防御功能，避免了胃内容物的反流，从而达到治疗目的。调查发现［6］：非医疗性的治疗策略可能很大程度缓解GERD患者的症状及有助于GERD的治愈。

二、心理干预疗法

国内外大量的文献研究表明GERD的发生、发展及愈后和心理因素密切相关［7］，其中最主要的心理因素是焦虑和抑郁，精神心理因素通过脑肠肽轴引起食管、内脏高敏感性，从而导致食管内微酸刺激就会诱发不适。我们的研究表明［8-9］：焦虑及抑郁增加反流相关症状的风险，主要以胸痛、烧心程度增加及生活质量下降为主，不良情绪可影响食管生理功能使患者的常规抑酸药物治疗反应差。精神心理因素和食管高敏感状态之间存在一定的重叠，二者共同作用可导致患者食管对酸或机械性扩张的敏感性增强。与症状和酸反流相关的GERD患者相比，症状和酸反流不相关的患者发生焦虑和抑郁的比例增高；临床上对GERD患者进行有针对性的心理干预很有必要。

三、膈肌生物反馈

生理状态下胃食管交界处（esophago-gastric junction，EGJ）的屏障结构主要由LES（平滑肌）和膈脚（骨骼肌）组成。其中膈脚骨骼肌有外括约肌作用，在防御胃食管反流病方面起着重要作用。GERD患者静息时膈肌脚张力明显低于健康人。通过腹式呼吸模式的训练，可观察到膈肌生物反馈训练可增加静息时膈脚张力，从而增加抗反流屏障，减轻反流，提高治疗效果。Botha等［10］报道深呼吸训练能有效改善由滴酸试验诱发的食管痛觉过敏现象，膈肌生物反馈对非心源性疼痛有治疗作用。

四、中医针刺疗法

2009年GERD中医诊疗共识意见［11］中推荐内关、足三里等为治疗穴位。早期研究表明［12］：针刺足三里对胃肠运动具有调节作用，可以增加LES压力及食管蠕动波幅，也能明显改善胃肠动力，促进胃排空。从现代医学看来，该疗法对改善上消化道动力功能有一定作用，针刺可分为以下3种不同类型。

1.电针刺激（Electroacupuncture）：是中医针刺的一种，是现代中医研究的结果。传统的针刺是将针刺入皮肤后施用针法达到刺激穴位的效果。而电针刺激是将针刺入皮肤后在针尾处通电，通过电刺激穴位而达到治疗目的。我们的前期研究［13］证实，电针刺激通过影响胃肠分泌、感觉、运动及肌电活动而发挥作用。Dickman等［14］通过比较电针足三里联合传统的PPI治疗与双倍剂量PPI治疗，发现电针联合治疗比双倍剂量PPI在减轻患者烧心和反酸症状方面治疗效果更好，与国外其他研究相似［15-16］

2.经皮神经电刺激：经皮神经电刺激疗法（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）作为体表电刺激的一种类型，将特定的低频脉冲电流通过刺激穴位感觉纤维而发挥治疗作用的一种电疗方法，与电针不同之处在于不用穿透皮肤，直接借助透皮贴放置在穴位上，TENS采用的皮肤贴片使得刺激范围增大，更易覆盖刺激部位，减少了针刺的痛苦及相应并发症的发生，无创伤、价格低等优点。TENS最初用于疼痛的治疗［17］，后来逐渐应用于大便失禁［18］、便秘［19］等多种功能性胃肠病。林琳等［20］采用TENS刺激GERD患者内关和足三里穴位后，与对照相比，GERD患者临床症状及生活质量有明显改善。因此TENS对GERD具有治疗作用，可以减少TLESR和反流的频率。

3.植入式LES电刺激治疗：通常使用电刺激治疗GERD都是给予急性刺激或短期治疗，但现有可以将电刺激系统植入皮下进行长期的刺激，该系统为 LES-EST（electrical stimulation therapy，EST）刺激系统，是一种新型的通过内镜下治疗GERD的方法。其作用原理［21］是经腹腔镜将双电极脉冲式刺激器置于患者LES，通过刺激食管下括约肌收缩来增加括约肌张力、减少反流、减轻症状，从而达到治疗GERD的目的。目前应用较为广泛的产品为EndoStim系统，已经得到美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准应用到临床，有研究［22］对电刺激治疗GERD的效果进行2年的追踪调查，结果显示LES电刺激安全有效改善GERD相关症状，大部分患者无需再服用PPI，而且无任何胃肠道并发症和不良事件。Rodriguez等［23］对25位接受该治疗GERD患者研究发现，77%患者酸监测恢复了正常，至少一半以上患者PPI剂量减量。移植该装置后12个月时，GERD患者的健康相关生活质量评分有了统计显著性的改善，表明长时程食管下端括约肌电刺激治疗对GERD患者有效。随后该组研究人员对电刺激治疗的患者进行更长期的临床疗效的随访，证实食管下括约肌电刺激治疗在术后3年内仍能持续改善反流症状，且同样能改善食管近端的酸暴露。

五、内镜治疗

目前用于GERD的内镜下治疗手段主要分为射频治疗、内镜下胃腔内缝合/折叠治疗、内镜下注射或植入技术类。其中Stretta射频治疗和经口无创胃底折叠术（transoral incisionless fundoplication，TIF）是近年来研究的热点。

1.Stretta射频消融技术：于2000年通过FDA批准使用。Stretta技术在2013年成为美国胃肠内镜外科医师协会推荐的GERD首选的内镜下治疗方式［24］。其原理是射频消融能量破坏了EGJ处食管肌层内迷走神经节，灭活神经末梢，迷走神经受体失活，使胶原组织收缩，增加括约肌的厚度和压力，从而阻断TLESR的发生，起到抗胃食管反流的效果。Liang等［25］对138例患者进行了5年随访，显示术后第5年内，射频治疗可有效改善GERD症状、提高生活质量、降低食管酸暴露、减少PPI使用，长期随访无不良事件。Fass等［26］纳入2468例数据的Meta分析进一步证实射频治疗安全、有效且耐受性良好。Stretta与其他GERD的治疗方式并不冲突，甚至可在胃底折叠术失败后进行。

2.经口无切开胃底折叠术（transoral incisionless fundoplication，TIF）：Esophy X治疗装置在2007年3月通过美国FDA认证并用于治疗GERD，其治疗机制是内镜下将胃底向上折叠并固定，通过在EGJ制造一个瓣膜来重塑His角，从而增强食管的抗反流能力。一项多中心随机空白对照研究显示［27］，TIF组患者GERD症状的缓解时间显著长于对照组，术后6个月TIF组59%的患者仍保持症状缓解；同样地，TIF组患者生活质量、食管酸暴露、PPI使用的改善也优于对照组；治疗期间也无不良事件发生。TIF与PPI药物治疗的对比研究也显示，术后6和12个月，分别有97%和93%的患者反流症状缓解［28-29］。另外一项纳入50例患者的6年随访研究显示，75%～80%的患者消除了对PPI的依赖，实现了症状的长期缓解［30］，越来越多的中心开展TIF治疗。

3.内镜下硬化疗法：将注射针于食管下段贲门局部黏膜下注射生物相容性物质或硬化剂，从而增加LES压力达到抗反流的目的。目前为止，临床使用过的内镜下硬化疗法包括：Enteryx法、Gate.keeper抗反流修复系统、Durasphere法和干细胞注射法。前两者因其疗效一般且可能导致严重并发症，已经被停用。最常用的Durasphere法：将包含碳衣包裹珠的混悬液，在内镜下于食管齿状线附近4个象限注射Durasphere材料，以增加LESP。美国一项单中心研究证实［31］接受该治疗的患者，在12个月的随访中，70%患者停止所有抗酸药物治疗，90%患者PPI用量减少了50%以上，DeMeester评分和PPI依赖性均有改善。虽然内镜下注射用于治疗GERD理论上可行，但临床研究却发现其有效性与安全性均较差。尤其需注意意外将填充剂注射至邻近器官如主动脉或引起邻近器官的损伤。

六、外科手术治疗

外科手术治疗GERD主要针对于症状很重，内科保守治疗不能控制的患者。结合美国胃肠内镜外科医师协会（the Society of American Gastro，SAGES）工作指南［24］及我国胃食管反流病共识意见［3］，通常认为GERD外科治疗适应证为：（1）内科治疗无效的胃食管反流病以及相关并发症如食管炎、食管狭窄、Barrett食管；（2）最大药物治疗效果症状仍不能改善；（3）有症状的食管旁疝；（4）患者拒绝质子泵抑制剂治疗；（5）不能耐受药物副反应；（6）影响生活质量的胃食管反流病引起的食管外症状如反流性哮喘、反流性咳嗽、反流性胸痛、反流性睡眠障碍等。

1.腹腔镜反流手术：目前常用的是Nissen、Toupet和Dor胃底折叠术。Nissen术式即全胃底360℃折叠术。Nissen术式将已松解的胃底包绕食管自食管后方向前包绕食管1周。这种方法抗反流非常有效，但吞咽困难、胃胀气等并发症率较高［32］。为解决这一问题，部分胃底折叠术应运而生，Toupet术式即270℃胃底部分折叠，Dor 180℃折叠术。开放式抗反流手术存在手术技巧要求高、需要全身麻醉、手术时间和术后恢复时间较长、并发症多等局限性，进而限制了其进展。

2.磁珠LinX抗反流系统：腹腔镜下在EGJ处放置一串磁珠，静息状态下，该系统主要靠钛珠间的弱磁力吸引关闭LES，起到抗反流的作用。当患者正常吞咽时，食团可撑开钛珠环使其吸引力减小，类似于LES舒张，允许食团进入胃内。该设备可防止TLESR，却并不影响静息时LESP，2012年由FDA批准应用。一项前瞻性LinX抗反流系统临床研究［33］，纳入了164例以烧心为主要症状、服用PPI疗效欠佳的GERD患者，研究证实可以有效减少食管的酸暴露情况，可以改善症状并减少质子泵抑制剂的使用。有研究对比LinX与Nissen胃底折叠术发现［34］，二者对症状缓解和生活质量改善相似，LinX不良反应较少，但术后使用PPI的患者比较多。尽管初始研究尚可，但LinX的远期治疗效果、安全性有待明确。

综上，GERD是常见慢性病，部分患者给予PPI药物治疗后，症状仍难控制或反复发作，重视GERD的综合治疗非常必要。非药物疗法包括：生活方式改变，中医针刺新疗法，膈肌生物反馈，心理干预疗法均为无创方法，简单易行，可综合采用。近年来兴起了多种治疗GERD的内镜微创技术，目前应用较多的是Stretta法和TIF。Stretta法可有效改善GERD症状，减少PPI用量，且对改善食管酸暴露具有较好的疗效，但仍需长期研究随访。TIF可短期改善GERD患者的症状，但远期疗效尚待研究。LINX抗反流系统和LES-EST因其较好的疗效和安全性成为治疗GERD的研究热点。相信随着LinX抗反流系统和LES-EST等方法的进一步应用，以及TIF，Stretta法远期疗效的完善，促进GERD诊治将取得更好的治疗效果。