膳食结构对结肠直肠肿瘤的影响及其对中国人膳食结构的启示

吴云林， 俞骁珺

（上海交通大学医学院附属瑞金医院北院消化内科，上海 201801）

随着经济发展的突飞猛进，我国居民的生活条件日益富裕，而结肠直肠肿瘤的发病率也呈逐渐上升趋势。根据2019年国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，结肠直肠癌已成为我国主要的恶性肿瘤之一，其发病率为28．2/10万，病死率为13．61/10万，分别排名恶性肿瘤的第3位和第5位[1]。结肠直肠肿瘤 （包括结肠直肠腺瘤及结肠直肠癌）的发生受多方面影响，包括基因遗传、肠道微环境、饮食结构、体育活动、烟酒嗜好等[2-3]。对于散发性结肠直肠肿瘤患者，其生活习惯、饮食等因素影响更甚。本文将就常见膳食对结肠直肠肿瘤的影响进行论述。

红肉及加工肉类

对近年研究进行荟萃分析的结果显示，红肉及加工肉类的摄入量与结肠直肠肿瘤的发病率密切相关，且其作用存在剂量-效应关系[4-5]。Chan等[4]的荟萃分析则显示，每增加50 g/d的红肉摄入，结肠直肠癌患病风险提升21%；每增加100 g/d的红肉摄入，则结肠直肠癌的患病风险增加29%。Xu等[5]的荟萃分析也得到类似的结论，并认为红肉与结肠直肠癌间的相关性与地理位置、课题设计及其他混杂因素均无关，其可能的相关机制如下。

一、N-亚硝基化合物

红肉对于结肠直肠肿瘤的影响是多方面的。首先，红肉及加工肉类（包括盐腌、风干、发酵、烟熏或其他处理的肉制品）中均存在N-亚硝基化合物，这种化合物可直接对DNA造成损伤，诱发基因突变、染色体异常和DNA修复障碍等，诱使肿瘤发生；且红肉内富含的血红素被认为是N-亚硝基化合物的促进剂，可增加亚硝基的损害作用[6-7]。

二、胆汁酸与次级胆汁酸

首先，红肉等高脂饮食增加了肠道内胆固醇与胆汁酸的含量，在肠道菌群的代谢作用下产生大量次级胆汁酸，其中包括脱氧胆酸和石胆酸。长期暴露在次级胆汁酸的环境下，肠道炎症反应增加，引起肠道黏膜非特异性损伤和上皮细胞增生[8]。其次，机体在摄取胆汁酸和解毒胆汁酸时需调整核受体情况，后者包括胆汁酸受体、维生素D受体、固醇类受体孕烷X受体/SXR等，这些核受体的复杂变动可能造成细胞周期活动异常。另外，次级胆汁酸在脂质过氧化反应中产生的活性氧可能造成DNA损伤，如DNA链断裂和DNA碱基修饰等，同时次级胆汁酸会异常激活 Wnt-β-catenin及 NF-κB信号通路等，导致上皮细胞产生细胞异常增生、分化、肿瘤血管生成等一系列肿瘤性改变[9-10]。

因此，2007年世界癌症研究基金会-美国癌症研究会建议，每周红肉的食用量不应超过500 g；2016年最新版中国居民膳食指南中则提出，每天肉类的摄入量应为40～75 g，每周3～5次，但需要少吃脂肪含量高的肉，如五花肉和肥牛肉、肥羊肉等。

膳食纤维

与红肉相反，膳食纤维的摄入对预防结肠直肠肿瘤具有积极作用。Aune等[11]对25项前瞻性队列和病例对照研究进行荟萃分析，发现每天摄入10 g膳食纤维可降低10%的结肠直肠癌患者风险，其中以蔬菜为主的膳食纤维可以降低38%的结肠直肠癌患者风险，部分相关的机制如下。

一、减少肠腔与致癌物的接触

膳食纤维是植物的可食用部分，包括木聚糖、菊粉、果胶、麸皮、纤维素、β-葡聚糖和抗性淀粉等，具有吸收抗性，可增加粪便体积及排便次数，从而减少肠腔与致癌物质的接触时间及接触量[12]。

二、膳食纤维肠道代谢物

膳食纤维在肠道发酵过程中可产生各种短链脂肪酸，尤其是丁酸盐。丁酸盐不仅能改善肥胖及胰岛素抵抗，对于预防结肠直肠肿瘤也具有重要意义。首先，丁酸盐是正常结肠细胞的主要能量来源，而肿瘤细胞则依赖葡萄糖供能，通过增加膳食纤维减少食糖，可减少肿瘤的能量来源。其次，丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可加强细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高P21基因表达，从而抑制周期素依赖激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）活性，起到抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡的作用[13-14]。另外，丁酸盐通过增强转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β） 信 号 通路及 超活化Wnt-β-catenin信号通路，可诱导肿瘤细胞凋亡[15-17]。

世界癌症研究基金会-美国癌症研究会建议，应每天摄入400 g非淀粉类蔬菜和水果，且每餐均有非精加工谷物和（或）豆类；2016年中国居民膳食指南则建议，每天摄入谷薯类食物250～400 g（其中全谷物和杂豆类 50～150 g，薯类 50～100 g），每天摄入300～500 g新鲜蔬菜及200～350 g水果。

酒 精

酒精被WHO列为一级致癌物，长期饮酒会增加恶性肿瘤的发生风险，其中包括结肠直肠肿瘤。根据Fedirko等[18]的荟萃分析显示，与非饮酒或偶尔饮酒者相比，中等饮酒（2～3 drinks/d，1 drink 相当于10～15 g酒精）和重度饮酒（>4 drinks/d）患者结肠直肠癌风险分别升高21%和52%，主要机制如下。

一、乙醛脱氢酶 （aldehyde dehydrogenase，ALDH）基因缺陷

酒精在人体内的分解代谢主要靠2种酶，一种是乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase，ADH)，另一种是ALDH。ADH能把酒精分子中的2个氢原子脱掉，使乙醇分解变成乙醛；ALDH则能把乙醛中的2个氢原子脱掉，使乙醛被分解为二氧化碳和水。在亚洲人群中，普遍存在ALDH2的基因缺陷，相较于ALDH2野生型，这类人更容易出现乙醛及乙醛衍生物的集聚，产生DNA毒性[19]。

二、肠道黏膜炎症

酒精及代谢产物可增加肠道黏膜炎症，引起肠道组织损伤及肠道通透性增加[20]。在动物实验中，长期酒精喂养致使肠道黏膜内促炎因子（白细胞介素1α、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α）和趋化因子（CCL5/RANTES、CXCL9/MIG、CXCL10/IP-10）升高，髓过氧化物酶、Gr1阳性细胞和CD68+细胞聚集，肠道黏膜炎症反应明显[21]。

三、其他

酒精代谢过程中活性氧化产物增多，长期饮酒可导致同型半胱氨酸和S-腺苷-同型半胱氨酸升高而S-腺苷甲硫氨酸及抗氧化剂谷胱甘肽降低，抗氧化防御机制受到影响，并引起DNA低甲基化及异常甲基化，影响表观遗传调节机制，诱发肿瘤[22]。

2016年中国居民膳食指南对于所有人群均建议限制饮酒，如需要饮酒，则成年男性1 d的酒精量不超过25 g（相当于啤酒750 mL或葡萄酒250 mL或38°白酒75 g或高度白酒50 g），成年女性1 d酒精量不超过15 g（相当于啤酒450 mL或葡萄酒 150 mL或38°白酒50 g）。

维生素及微量元素

一、叶酸

叶酸是一种重要的水溶性B族维生素，吸收后在机体内代谢成5-甲基四氢叶酸，后者是重要的甲基供体，为DNA核苷酸合成提供原料，并参与多种氨基酸的合成。当叶酸缺乏时会引起正常上皮细胞DNA链断裂，DNA异常甲基化，DNA修复受损和突变增加等情况，诱发结肠直肠肿瘤的发生[23]。但另一方面，结肠直肠肿瘤细胞具有高增殖性，且高表达叶酸受体，对于已产生肿瘤细胞的个体，补充叶酸反而加剧了肿瘤细胞的生长[24]。由于这种双重调节作用，补充叶酸在预防结肠直肠肿瘤的方面具有一定争议性。根据Carroll等[25]的荟萃分析结果，相较于阿司匹林及安慰剂，补充叶酸并不能对结肠直肠肿瘤起到化学预防作用。Moazzen等[26]提出，尽管叶酸的总摄入量与结肠直肠癌的发生间具有相关性，但叶酸的额外摄入并不能降低结肠直肠癌的风险。故笔者认为，对于叶酸水平正常的人群，不推荐额外补充叶酸制剂来预防结肠直肠肿瘤。

二、维生素D

维生素D在机体内的活性形式主要为1,25-二羟维生素D3（骨化三醇）。除了影响机体内钙质的吸收，骨化三醇在抗肿瘤方面具有一定作用，包括结肠直肠癌。Yin等[27]荟萃分析中，当血清维生素D增加至20 ng/mL以上时结肠直肠癌风险下降43%。在大多数结肠直肠癌患者中存在Wnt-β-catenin信号途径的异常激活，而维生素D受体即是该途径中的重要调节剂。骨化三醇通过结合维生素D受体，减弱Wnt-β-catenin信号途径的激活，从而起到抑制肿瘤发生的作用[28-29]。此外，骨化三醇对于免疫系统具有调整作用。Hopkins等[30]通过一项随机双盲对照研究发现，补充维生素D可使结肠直肠肿瘤患者血液中的促炎因子降低而抗炎因子升高。Protiva等[31]对20例正常人群在补充维生素D前后进行基因检测，发现与炎症、免疫应答、细胞外基质及细胞粘附有关的基因受到了上调。

2013年最新版中国居民膳食营养素参考摄入量建议，正常人群应每天摄入10 μg（相当于400 IU）维生素D。需要注意的是，维生素D作为脂溶性维生素，餐后服用有助于吸收，长期超量服用时可引起维生素D中毒，表现为食欲不振、恶心呕吐等。

三、钙

钙离子主要通过参与信号通路的形式影响细胞生长、分化，包括钙敏受体介导的信号通路、钙/钙调蛋白激酶信号等，并通过cAMP反应元件结合蛋白参与基因转录，起到调控肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡的作用[32]。但对于补钙是否可以预防结肠直肠肿瘤尚具有争议。Bonithon-Kopp等[33]通过对结肠直肠腺瘤患者添加钙剂补充，分析3年随访数据后提出，钙剂对于预防腺瘤复发效果不显著，而Baron等[34]的报道则显示，对于有结肠直肠腺瘤病史的患者中，钙剂补充组较安慰剂组的腺瘤复发风险下降15%。

结合2016年中国居民膳食指南，建议正常人群通过每天进食奶制品 （相当于每天摄入液态奶300 g）、豆制品（相当于每天摄入大豆25 g以上）、新鲜蔬果及坚果等补充钙质。

四、硒

硒在人体内主要以硒代氨基酸和硒蛋白的形式存在，后者包括谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还蛋白还原酶等，具有抗氧化作用，保护细胞膜及其他细胞结构，减少DNA氧化损伤和氧化应激诱导的免疫细胞损伤，同时硒通过上调T细胞高亲和力白细胞介素2受体表达、降低血栓素和白三烯产生等调整免疫系统[35]。因此，补硒具有抗肿瘤的理论依据，但其实际价值并未受到公认。Bonelli等[36]对411例结肠息肉切除术后的患者进行一项双盲随机对照试验，发现服用了包括硒的抗氧化剂的干预组较安慰剂组息肉复发风险降低了39%；而在Reid等[37]的试验结果中，硒补充剂仅在缺硒人群或吸烟者中有效。相较于不确定的抗肿瘤作用，过度补硒可能增加糖尿病患病风险，因此不推荐在硒充足的人群中补硒。根据2013版中国居民膳食营养参考摄入量，建议成年人硒摄入量为60 μg/d。

总之，结肠直肠肿瘤的发生对人群健康、社会经济、医疗事业都带来沉重的负担。膳食结构的优化作为可干预措施，应倍受重视，并期待在今后的研究中能获得更精准的理论依据及共识意见。