Felty综合征并发血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤一例

宣 丹，强孚勇，汪筱莞，贾兰兰，徐 慧，徐 亮

作者单位:241000 安徽芜湖，皖南医学院附属弋矶山医院风湿免疫科

Felty 综合征(felty syndrome，FS) 是类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA) 的一种少见类型，临床存在关节肿痛、粒细胞减少、脾肿大三联征。FS 突出的表现为粒细胞减少和脾大，部分患者可并发血二系或三系减少，但RA 临床罕见出现全血细胞减少并发多发淋巴结肿大，临床需高度警惕并发出现血液系统增殖性疾病，如淋巴瘤。众所周知，结缔组织病中干燥综合征(sjogren syndrome，SS) 发生淋巴瘤风险最高，RA 相对少见，本文报道FS 并发血管免疫母细胞淋巴瘤1 例，旨在临床工作中提高认识，防止漏诊。

1 病历摘要

患者，女，68 岁，因关节痛20年，腹胀、纳差伴浮肿20 d 于2016年10月27日入住皖南医学院附属弋矶山医院风湿免疫科。20年前出现多关节对称性肿痛伴晨僵，渐出现多关节畸形。2011年9月就诊本科，检查RF 131 U/ml，抗CCP 抗体460 RU/ml，白细胞2.6×109/L，超声提示脾大；诊断“类风湿关节炎、Felty 综合征”，给予小剂量糖皮质激素联合羟氯喹治疗并随访，病情控制稳定。3年前患者自行停药。2016年7月16日因关节痛加重伴乏力2 个月入院，住院检查白细胞0.9×109/L，红细胞2.72×1012/L，血红蛋白81 g/L，血小板44×109/L。查体:浅表淋巴结不大，脾脏肋下约2 指。骨髓细胞学检查提示:粒系成熟不良伴血小板减少。腹部超声提示脾脏肿大 (厚62 cm，体积增大)。考虑疾病复发，给予泼尼松0.5 mg/ (kg·d) 联合粒细胞集落刺激因子治疗，出院时白细胞8.9×109/L，红细胞3.38×1012/L，血红蛋白108 g/L，血小板79×109/L。2016年10月27日再次入院，入院前20 d 患者感腹胀、纳差、双下肢浮肿，自扪及腋下包块。近期体重下降约3 kg。既往史:否认血液系统疾病史，否认肝炎、血吸虫等传染病接触史。入院查体:体型消瘦(体质量指数BMI ＝17.8)，贫血貌。双颈部、腋窝、腹股沟均扪及肿大的淋巴结0.5 cm×1.0 cm ～2.5 cm×3.0 cm，质韧，无触压痛，活动度可。腹部稍膨隆，肝肋下未及，脾脏平脐，质韧，无压痛，表面欠光滑。双手、足关节变形，双腕固定，双肩、髋活动受限，双膝、踝关节S＋T＋。双下肢浮肿。实验室检查:血常规:白细胞2.6×109/L，中性粒细胞绝对数1.6×109/L，红细胞2.52×1012/L，血红蛋白78 g/L，血小板59×109/L；肝肾功能:尿素氮3.6 mmol/L，肌酐26 μmol/L，ALT 8 U/L，AST 26 U/L，LDH 169 U/L，ALB 28.1 g/L。IgG 4.69 g/L，RF 4.80 U/ml，CRP 28.52 mg/L，ESR 13.0 mm/h；肿瘤标志物正常；结核感染T 细胞检测(-)。ANA (-)，抗ENA 抗体(-)，抗CCP抗体139 RU/ml。骨髓象:增生性贫血骨髓象，外铁偏低，血小板偏少，粒系轻度成熟不良。腹部超声:肝脏回声轻度异常，脾脏肿大(厚66 cm，体积增大，形态饱满)。全腹部CT:脾门区、腹膜后、双腹股沟区多发淋巴结肿大，脾大，腹水。PET-CT 检查提示:颈部、腋下、腹膜后、腹股沟区多发肿大淋巴结，SUV 值6.5 ～10.2，考虑淋巴瘤可能性大(请结合组织病理检查)，脾脏肿大。本院行颈部淋巴结活检，病理结果提示:镜检淋巴结被膜完整，淋巴窦存在，淋巴滤泡不明显，副皮质区见大量小血管增生伴内皮细胞肿大，其周免疫母细胞增生，未见明确淋巴滤泡及浆细胞增生，考虑为反应性增生。同期请复旦大学附属肿瘤医院病理科会诊，病理会诊诊断:血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤，免疫组化:CD3＋，CD4＋，CD8-，CD5＋，Bcl-2 少＋，Bcl-6 少＋，CD20-，PAX5-，PD1＋，CD30 散在中大细胞＋，CD21 滤泡树突网＋，CXCL13 少＋，CD10-，Ki-67＋20%～40%。TCRG、TCRB 基因检测到克隆性重排。EBER 原位杂交(-)。至此考虑患者FS 并发血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤诊断明确，转入本院血液内科进行规律化疗。目前患者COP (C:环磷酰胺；O:长春新碱；P:泼尼松) 方案化疗已10 余疗程，病情稳定，最后一次化疗2018年11月05日。

2 讨论

FS 是RA 的一种少见特殊类型，于1924年由美国医师Felty 首次报道，表现关节肿痛、粒细胞减少和脾肿大的三联征。FS 多见于40 ～70 岁的长期RA 患者，发生率约占RA 患者的1%左右[1]。FS 多在RA 病程10年左右时出现，主要表现包括脾大、肝大(多为轻度)、淋巴结病、体重下降、类风湿结节、干燥综合征、皮肤肢端溃疡紫癜、周围神经病等。实验室检查有白细胞降低、贫血及血小板减少，高滴度RF (98%) 及抗核抗体阳性、血沉增快、免疫球蛋白增高等，部分患者出现冷球蛋白[2]。治疗方面常规剂量的糖皮质激素无效，剂量加大可升高白细胞，但减量后常复发[3]。粒细胞集落刺激因子(C-CSF) 与泼尼松、环孢素A 联合应用可逆转粒细胞减少并降低感染的危险性[4]。

根据本例患者临床表现及实验室检查，其符合2010年ACR/EULAR RA 分类诊断标准，故RA 诊断明确，同时存在粒细胞减少、脾肿大，诊断RA、FS。患者后期病理确诊:血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤。众所周知，结缔组织病中SS 发生淋巴瘤风险最高，是健康人群的8.7 ～48.1 倍。据北京协和医院2008年调查随诊1 320 例SS 患者[5]，随诊时间平均为4.2年，29 例(2.2%) 发生恶性肿瘤，包括血液系统肿瘤10 例，占34.5%，其中8 例淋巴瘤(27.6%)，2 例骨髓瘤(6.9%)。临床RA 并发淋巴瘤并不多见。但FS 患者常有较长的病程，被认为是RA 的一种严重变异型，有报道FS 患者有更高的罹患淋巴瘤的风险。Shu 等[6]报告了一例FS 患者，59 岁，女性，治疗过程中出现皮下结节、溃疡。皮肤活检病理:皮下淋巴细胞大小中到大，细胞核不规则，胞浆淡染。免疫组化:CD3 (＋)，cGZMB (＋)；EB 病毒RNA 原位杂交(＋)。诊断为FS 和结外NK/T 细胞淋巴瘤。李欢等[7]报道一例FS 患者，44 岁，男性，病史3年，发现血三系减少，RF 429 U/ml，ESR 124 mm/h。IgG 35.3 g/L，IgM 5.28 g/L，IgA 3.17 g/L。κ 轻链6.35 g/L，λ 轻链3.99 g/L。骨穿示部分成熟红细胞呈缗钱状改变，浆细胞占1%，可见个别幼稚淋巴细胞。免疫固定电泳:在IgG-κ 和IgG-λ 轻链的泳道上均出现浓集蛋白带。诊断FS 并发IgG 双克隆轻链异常M 蛋白病。Opeskin 等[8]报道FS 患者骨髓中单一形态的淋巴细胞增殖可能与非霍奇金淋巴瘤相关。

本例患者RA 病程长久，并发白细胞减少、脾大诊断FS，诊断FS 后规律服药2年后自行停药，3年后开始出现全血细胞减少，渐全身多处淋巴结肿大、脾脏进一步增大，临床FS 难以解释。因在诊疗过程中发现不符合RA、FS 的诸多疑点:(1) 患者消瘦明显，呈现恶病质状态；(2) 诊断FS 时表现为单一白细胞减少，后出现全血细胞减少并脾脏进一步增大；(3) 淋巴结肿大范围广泛，PET-CT 提示淋巴结SUV 值升高，高摄取；(4) RF 由最初高滴度阳性转为阴性；(5) 低水平IgG，说明患者免疫球蛋白由多克隆转为单克隆可能。故完善淋巴结活检，最终组织病理确诊:血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤。

综上所述，本文报道FS 并发血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤1 例旨在提醒临床医师FS 临床血液系统受累粒细胞减少多见，部分患者可表现血二系或三系减少，但出现全血细胞减少时应完善骨髓象检查排除并发存在潜在血液系统疾病的可能。另外，在长病程的RA 患者人群中，短期内脾脏肿大进展、淋巴结肿大、免疫球蛋白或RF 由高变低者，应仔细鉴别淋巴瘤或其他血液系统增殖性疾病的可能，警惕漏诊的发生。