活血化瘀法治疗肝纤维化的理论基础及作用机制探讨

陈 艳 郭 朋

中国中医科学院西苑医院肝病科 (北京， 100091)

肝纤维化是指肝组织内细胞外基质成分过度增生与异常沉积，所致肝脏结构和(或)功能异常改变的病理变化。肝纤维化是肝硬化发展的重要阶段，肝硬化由不可逆的肝纤维化发展而来，一旦进入到肝硬化阶段，预后极差，主要表现为疾病持续进展到肝硬化失代偿期，将出现一系列并发症，诸如腹水、消化道出血、肝性脑病等，严重威胁患者生命，影响生活质量。现代医学对肝纤维化主要是针对病因治疗，缺乏针对肝纤维化本身的治疗措施。而中医在治疗肝纤维化方面有其优势。中医学认为，肝纤维化属“胁痛”、“积聚”等范畴，常因酒食、情志、湿热疫毒、蛊毒等多种病因侵袭肝脏，留而不去，肝失疏泄，藏血失职，气滞血瘀，同时也常伴肝脾不和，脾失健运[1]。

1 血瘀是肝纤维化的基本病机

血瘀是肝纤维化形成的基本病机，也是各种肝病最根本、最重要的病理改变。邪毒蕴结肝络，肝失疏泄，气滞血瘀，肝失其用。故活血化瘀法应该贯穿于整个肝病治疗的始终。

肝纤维化的病理基础是瘀血阻络，肝纤维化在发病过程中发展快慢由瘀血阻络的轻重程度决定。肝气郁结，就会血行不畅，造成血瘀。有研究指出，肝细胞及血窦内上皮细胞恶化会使肝脏微循环产生阻抗，从而造成血瘀证，而且贮脂细胞及肝细胞会分泌出大量的胶原蛋白，形成胶原纤维束，从而慢慢转化为肝纤维化，同时形成血瘀证[2]。王绵之教授指出慢性肝病肝纤维化的发生，常因各种原因，导致邪去未尽，留着肝体，致使肝郁脾虚，气滞血瘀，痰热瘀血互结，病邪久留，邪恋正伤，正不胜邪[3]。

肝属风，是风木之脏，主要的功能是疏泄，可以调节全身的气机。若肝气郁结，就会造成血行不顺，对身体脉络不好。造成血瘀证的一个主要原因是肝藏血异常。肝经行于两胁，邪气侵犯肝经，也会流经两胁。邪气容易侵犯肝脏，会相互感染，或受邪于母，长期滞留在肝脏；肝藏血，若是受到邪气侵袭，就会导致血行受阻，血停滞在肝经会导致肝失所养，从而导致瘀血加重，使得肝脏受到损伤。脾脏的作用是运化水谷，产生气血津液，又主统血。脾脏受到邪气侵袭，就会导致脾虚，无法生血，或者统血功能降低，造成血虚及出血的情形。脉道不顺，血液不足、不回归经络都会造成血瘀之证。

2 活血化瘀类中药制剂治疗肝纤维化确有疗效

检索有关“肝纤维化”的1978～2016年中国生物医学数据库发现，活血化瘀治法文献频次最高[4]。经统计，在肝纤维化的中医治疗中，使用频率较高的分别有丹参、黄芪、茵陈、郁金等。研究也证实丹参、当归、红花等中药单药及一些有活血化瘀作用的中药复方均有改善肝纤维化的作用[5]。使用含有丹参的复方制剂(中药861合剂)可以降低大鼠肝纤维化的发展进度，有效抑制了胶原网状纤维结缔组织的增生、沉积、沿小叶及在小叶内的延伸[6]。用血府逐瘀汤加常规护肝治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者28例，疗程3个月，治疗后患者血清肝纤维化指标(胶原、透明质酸、层粘连蛋白)和门脉主干血流动力学指标中平均血流速度、血流量等参数均有改善[7]。由此可见活血化瘀治疗肝纤维化确有疗效。

3 活血化瘀治疗肝纤维化的作用机制

慢性肝损伤后炎性反应引发持续性的肝实质细胞损伤，肝实质细胞损伤后发生活化、变性，细胞极性丢失，转而获得侵袭性，同时产生一系列转录因子，激活 Hedgehogh和Wnt信号通路，激活静息状态下的肝星状细胞，大量分泌细胞外基质。此外，肝实质细胞凋亡后留下的细胞间隙也将迅速被细胞外基质和胶原所填充，加速肝纤维化的进程[7]。

氧化应激是导致肝细胞损伤的重要因素之一。氧化应激是指体内氧与抗氧化作用失衡，机体内产生过量的活性氧自由基、活性氮自由基等活性分子，导致炎症反应和脂质过氧化[8]。

肝纤维化时大量细胞外基质沉积可破坏肝脏微循环，引起肝细胞坏死、肝内压升高等恶性结果，这些恶性结果反过来又会促进肝纤维化进展。有研究[9]显示活血化瘀方药能调节血栓相关因子 TXB2、 6-keto-PGFlα含量及其比值，并通过抑制肝脏胶原纤维形成、扩张肝脏微血管、抑制血小板聚集、改善血液凝滞状态等途径改善肝脏微循环障碍。因此改善肝实质细胞损伤及凋亡，阻止氧化应激，改善肝脏循环是抑制肝纤维化发生的有效方法。

丹参作为传统的活血化瘀药物，其促进肝细胞修复及纤维化吸收、改善肝内微循环、抗肝脏脂质过氧化损伤的作用，增加肝细胞的营养和氧的供给，而丹参酮ⅡA通过抑制氧化应激损伤，抑制肝细胞凋亡，抑制免疫性肝损伤；抑制肝星状细胞活化、促进其凋亡；抑制细胞外基质生成，促进其降解；改善肝脏血液循环，最终达到抑制肝纤维化的作用[10]。

从降低全血粘度和(或)血浆粘度、缩短红细胞电泳时间、降低红细胞刚性、提高红细胞流动性、降低红细胞聚集性、抗血栓形成、抗血小板聚集、抗剪应力等方面研究发现，中药当归、赤芍、川芎、延胡索、地龙、没药、五灵脂、牡丹皮、三棱、丹参等活血化瘀药分别有不同的作用。有研究显示赤芍能激活酶的活性，减轻肝内炎症，疏通胆道，抑制血栓素B2产生而有利于黄疸消退[11]。川芎嗪作为扩血管、改善微循环的药物，可提高供血及再灌注肝细胞抗氧化能力，维持和提高肝组织中超氧化物歧化酶的活性，减少和清除自由基，减少自由基的毒性作用[12]。

4.讨论

由此可见，活血化瘀法治疗肝纤维化的作用是多靶点、全方位的。不论是具有活血化瘀作用的单味药还是活血化瘀类的复方制剂，均可以抗肝纤维化，改善肝脏炎症，从而延缓肝纤维化的病情进展，甚至逆转肝纤维化。当然，除了经典的丹参、赤芍、川芎、牡丹皮等活血化瘀药，尚有更多的活血化瘀类的中药及中药复方制剂有待挖掘可以用于治疗肝纤维化，尤其活血化瘀法不同中药配伍之间的相互作用机制，将是今后研究的方向。