乳腺癌药物治疗致肝损害的研究现状

徐涵，杨燕，吴穷

蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科，安徽 蚌埠2330040

乳腺癌是全球常见的恶性肿瘤之一，严重影响女性健康。多年来人们对乳腺癌治疗手段的研究多注重于疗效，而对治疗的安全性重视度不够。乳腺癌的一些常见药物治疗手段可导致多种不良反应的发生，其中肝损害是较为常见的一种，主要表现为肝脏脂肪变性，少数甚至会发生急慢性肝脏衰竭。本文对乳腺癌化疗、内分泌治疗及靶向治疗导致肝损害的研究现状作一综述，以期提高临床医师对乳腺癌治疗后发生肝损害的认识，做到及早诊断和干预，避免出现严重后果。

1 乳腺癌治疗的常见不良反应

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率居全球女性恶性肿瘤的首位[1‐2]。乳腺癌的主要临床表现为乳腺肿块肿痛、腋窝下淋巴结肿大，常见的治疗方法有手术治疗、化疗、放疗、内分泌治疗和生物靶向治疗等。近年来，随着乳腺癌治疗技术的长足发展，乳腺癌患者的治疗有效率及生存时间明显提高和延长[3]。然而这些治疗手段尤其是药物治疗手段（如化疗、内分泌治疗及靶向治疗）导致的不良反应也是非常常见的，如消化道反应、血液学毒性、神经毒性、肝肾功能损害等[4]。肝脏是人体重要的解毒器官，肝损害会对人体产生重要的影响；然而在临床实践中药物导致的肝损害往往被忽视[5]，或者未能在早期阶段被监测。因此，乳腺癌治疗的安全性需要在临床上引起足够的重视。

2 药物性肝损害

药物性肝损害是指药物本身或者其代谢产物经过肝脏代谢和转化产生不良反应，导致肝脏的损害，主要包括肝细胞坏死、肝细胞脂肪变性、胆汁淤积及肝血管损伤4个方面。药物性肝损害的诊断标准为：①有与药物性肝损害发病规律相一致的潜伏期；②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；③必须排除其他疾病所致的肝损害；④再次用药反应阳性。符合以上诊断标准的前3项，或前3项中的2项+第4项均可确诊为药物性肝损害[6]。

随着药物种类的增加，药物性肝损害的发生率也逐渐增加，其发生率仅次于药物性皮肤黏膜损害和药物热，居所有药物不良反应的第3位[7]。药物性脂肪肝是药物性肝损害的一种重要形式，其病理类型分为大泡性脂肪变和微泡性脂肪变，临床上多无典型症状，血生化检查可显示肝功能异常，最常见的是血清天门冬氨酸氨基转移酶（aspar‐tate aminotransferase，AST）、血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）及血清γ‐谷氨酰转肽酶（gamma‐glutamyl transpeptidase，GGT）水平发生变化，多为正常值的2～3倍[8]。最常见的诊断方法为影像学检查（如CT、彩超等），诊断的金标准为病理证实有脂肪样变性，伴或不伴有Mallory小体，并且排除其他肝脏疾病。

3 乳腺癌治疗过程中发生药物性肝损害的主要原因

3.1 内分泌治疗导致肝损害

乳腺癌是一类激素依赖性肿瘤，70%的患者激素受体（hormone receptor，HR）呈阳性表达[9]，因此内分泌治疗在乳腺癌的治疗中具有极其重要的地位，可作为术后辅助治疗、术前新辅助治疗及复发转移后的补救治疗。乳腺癌内分泌治疗的药物种类较多，根据其药理机制主要分为抗雌激素类、芳香化酶抑制药（aromatase inhibitor，AⅠ）、孕激素、促黄体生成素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）抑制药等。其中抗雌激素类在绝经前乳腺癌内分泌治疗中占据着主导地位，代表药物为他莫昔芬（tamoxifen，TAM）。

TAM与药物性脂肪肝的发生关系密切。1995年于红[10]首次报道1例TAM诱导的肝脏脂肪变性，随后逐渐引起人们的重视。Cai等[11]报道1例老年乳腺癌患者应用TAM治疗后出现脂肪性肝炎，停药后CT显示肝脏脂肪浸润明显改善，肝酶恢复正常，由此提示脂肪肝可能由TAM引起。刘朋等[12]对212例TAM导致的不良反应进行回顾性分析，结果发生脂肪肝的患者高达36例。伍楚蓉等[13]研究56例乳腺癌术后口服TAM的患者，结果发现32例（57%）患者发生了不同程度的脂肪肝。闫永红等[14]对217例乳腺癌术后服用TAM的患者进行肝脏彩色多普勒超声检查及胆固醇、甘油三酯（tri‐glyceride，TG）、转氨酶检测，结果发现136例患者发生了脂肪肝。另有研究表明，TAM可以诱导脂肪肝的发生，以轻度弥漫性脂肪肝最多见[15‐16]。上述结果均表明TAM可以导致脂肪肝的发生。

TAM导致脂肪肝的原因可能有以下几个方面：①TAM是雌激素受体拮抗药，可以使患者的雌激素水平下降，减少肾上腺皮质激素及生长激素的分泌，从而间接促进蛋白质分解[17]；雌激素还是脂肪酸β氧化所需的重要因子，TAM作为一类抗雌激素药物，能够降低线粒体脂肪酸β氧化所需酶（如线粒体β脂肪酶）的表达水平，损害线粒体DNA，抑制呼吸链，从而导致过多的脂肪酸在肝脏蓄积，引起脂肪肝[18]。②TAM可以通过增加固醇调节元件结合蛋白‐1c（streol regulatory element‐binding protein‐1c，SREBP‐1c）的表达，从而增强脂肪酸的合成，诱导肝脏脂肪变性[19]。③乳腺癌患者经内分泌治疗后，部分患者出现血脂升高及体重指数（body mass index，BMⅠ）增加[20]。究其原因可能为内分泌治疗结束后，患者大量补充营养，使得摄入量大于消耗量，多余的能量以脂蛋白的形式蓄积于肝脏，导致脂肪肝的发生[5]。

3.2 化疗导致肝损害

化疗是手术切除外最重要的乳腺癌治疗方式，包括术前新辅助化疗、术后辅助化疗以及晚期姑息性化疗。在全球范围内已知的1100多种具有潜在肝毒性的药物中，化疗药物就是其中一类[21]。化疗药物的肝毒性主要表现为肝脏脂肪变性、化学性肝炎、肝功能紊乱及肝静脉阻塞性肝病等。施彩等[22]对288例乳腺癌化疗患者进行研究，结果显示84例（29%）患者发生肝脏脂肪变性，肝功能及血脂指标（AST、ALT及TG）均有不同程度的升高。研究显示，5%～20%肝功能正常的乳腺癌患者使用紫杉醇治疗后会出现碱性磷酸酶、转氨酶（尤其是AST）及胆红素升高[23]。乳腺癌化疗药物中，环磷酰胺、紫杉醇、多西他赛、甲氨蝶呤及长春瑞滨在体外无抗肿瘤活性，只有通过肝脏血供并且在肝脏各种酶的催化作用下才具有活性。化疗药物在肝脏中代谢、转化，同时也破坏肝脏的代谢过程，损伤肝细胞，导致肝脏脂肪变性，并且随着时间进展而加重。尤其是这些药物联合应用时，在增加抗肿瘤疗效的同时，也加重了肝脏毒性，如多柔比星、紫杉醇和环磷酰胺不仅可以直接造成肝细胞坏死，激活细胞色素P450酶，而且其代谢反应产生的亲电子基或自由基也可导致肝细胞坏死，并且可以作为氧化剂或产生脂质过氧化物，引起慢性肝损害并导致脂肪代谢障碍[18]。乳腺癌化疗药物导致肝损害的主要机制包括2个方面：①药物经代谢产生亲电子产物及超氧化离子，通过共价结合并且促使脂质过氧化，损伤肝细胞膜和肝线粒体、微粒体膜，直接引起肝细胞损伤，干扰肝脏线粒体功能；②药物代谢产物可以形成氧自由基导致脂质过氧化，还能耗竭肝脏谷胱甘肽储备，间接引起肝损害[24]。

3.3 靶向治疗导致肝损害

随着生物学技术的发展，乳腺癌的靶向治疗也进入了一个全新的时代。与传统化疗及放疗相比，靶向治疗能够高效、选择性地杀伤肿瘤细胞，对正常细胞的损伤小，不良反应也较少。然而，人们并不能因此忽视靶向药物的安全性。研究表明，约有20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的扩增和过度表达[25]。曲妥珠单抗是最早被批准上市的针对HER2阳性乳腺癌的靶向药物，其在乳腺癌的靶向治疗中一直有着重要地位。2007年Munoz等[26]报道了1例曲妥珠单抗导致肝毒性的病例，并说明此种肝毒性是可逆的。Vu‐cicevic等[27]报道了1例曲妥珠单抗导致慢性肝损害的病例，并建议在使用曲妥珠单抗靶向治疗期间定期检测转氨酶水平。解染等[28]报道了1例曲妥珠单抗短期内致肝损害的病例，结果发现曲妥珠单抗引发的肝毒性以3～4级为主，并且肝毒性可能与剂量有关。曲妥珠单克隆抗体‐DM1（trastu‐zumab‐emtansine，T‐DM1）是一种曲妥珠单克隆抗体和美登素类衍生物DM1偶联而成的新型靶向药物。Sharp和Johnston[29]报道了T‐DM1导致急性肝损害的病例，认为T‐DM1主要通过胆汁排泄，因此有肝脏基础疾病的患者使用T‐DM1时应该被严密监测。曲妥珠单抗等靶向药物导致肝损害的具体机制尚不明确，仍需进一步探讨。

4 药物性肝损害的防范和治疗

如前所述，乳腺癌各种药物治疗手段均有导致肝损害的报道，轻者为一过性无症状的ALT、AST升高，重者出现脂肪性肝炎、肝细胞变性坏死及胆汁淤积等表现，因此，如何防范和治疗乳腺癌治疗导致的药物性肝损害是临床较为关注的问题。根据近年来的文献资料结合已有的临床经验，方法主要有：①由于药物性肝损害是临床上常见的医源性疾病，因此临床医师在制定治疗策略时需要有广博的药理知识，用药力求少而精。②治疗过程中尽量选择对肝脏损伤小的药物，尤其是针对已有高脂血症、脂肪肝等基础疾病的患者，老龄患者更应慎重考虑用药。③若治疗过程中不可避免地使用对肝脏有损害的药物，疗程宜短，剂量宜小，并及早给予保肝药物的预防性应用。建议选择不同类型的保肝药物，如抗氧化剂还原型谷胱甘肽、抗炎保肝类异甘草酸镁、利胆保肝类腺苷蛋氨酸及维生素类等，联合应用可能会有更好的疗效[5]，并注意用药过程中动态复查肝功能，一旦发现肝损害要立即停用可疑药物。④注重其他并存肝脏基础疾病的治疗，改善胰岛素抵抗，纠正代谢紊乱[30]。⑤告知患者在治疗过程中要适当运动，饮食以高蛋白、高维生素及低脂为主，保持体形，必要时适当减肥。⑥脂肪肝是公认的隐源性肝硬化的常见原因，若不及时发现和对症处理，可进一步发展为肝纤维化、肝癌[31]。因此患者在定期复查时不仅要注意有无肿瘤负荷，还要注意肝功能及肝脏影像学的其他表现；必要时要及时复查肝脏彩超或腹部CT，一旦发现肝脏脂肪变性，应及时停止相应药物，改变治疗方案，并使用保肝药物对症治疗，以免出现严重后果。

5 小结

乳腺癌的内分泌治疗、化疗及靶向治疗药物均有导致肝损害的风险，联合使用时肝损害的发生率将更高，而且肝损害还会在一定程度上影响对乳腺癌是否伴发肝转移的判断。随着医学模式的转变，肿瘤患者对生存质量的要求越来越高，因此在乳腺癌治疗过程中，医学工作者需要对可能出现的不良反应有足够的重视，争取做到早预防、早诊断、早治疗，避免造成严重后果及增加患者的负担。此外，还要密切关注更多试验研究资料的积累，在制定乳腺癌综合治疗方案时，权衡不同治疗方案的优缺点，选择最佳的治疗方案。

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