脊柱转移癌放射治疗研究进展

崔悦，王俊杰

北京大学第三医院肿瘤放疗科，北京1001910

骨转移是恶性肿瘤的一种常见表现，脊柱通常是骨转移最主要的部位[1]。脊柱转移往往使患者更加衰弱，伴随疼痛、脊髓压迫、高钙血症及病理性骨折等严重并发症[2]。虽然对于脊柱转移癌的治疗是多学科的，但放射治疗在其中起着至关重要的作用，并且是治疗脊柱转移癌最主要的方式[1]。传统的脊柱外照射主要用于脊柱转移癌疼痛缓解的姑息治疗，而新兴的立体定向放射治疗（stereotac‐tic body radiotherapy，SBRT）和粒子植入近距离治疗脊柱转移癌致力于在给予肿瘤最高剂量照射的同时使正常组织受照量最小，从而达到更好的局部控制和更低的并发症发生率。此外，核素治疗和半身照射治疗对于治疗脊柱转移癌也起着重要作用。本文就脊柱转移癌的放疗技术作一综述。

1 常规外照射治疗脊柱转移癌

脊柱外照射（eternal beam radiation therapy，EBRT）是脊柱转移癌传统的治疗方法。这种外照射放疗技术通过把体外高能量射线对准体内的肿瘤组织，对肿瘤细胞进行杀伤，使肿瘤缩小，从而达到缓解疼痛和局部控制的目的。

1.1 靶区和剂量

传统脊柱转移癌大体靶区（gross tumor vol‐ume，GTV）为脊柱转移癌病变区域，临床靶区（clinical target volume，CTV）为大体靶区包括整个病变锥体及其上下一个锥体，计划靶区（planning target volume，PTV）包括临床靶区及其上下各0.3 cm区域[3]。脊柱EBRT通常可以选择两种模式，分别是单次放射治疗（single fraction radiotherapy，SFR）和多次分割放疗（multiple fraction radiothera‐py，MFR），两者的差异主要是剂量和疗程的不同，临床上许多随机对照试验都致力于比较二者的优劣。Dennis等[4]通过对24个随机对照试验的回顾性研究发现，8 Gy的单次放疗量是用于缓解疼痛的姑息性放疗的最佳剂量；分割放疗方式为15～30 Gy/5～10次，其中最常见的是30 Gy/10次的方案。Rades等[5]比较了30 Gy/10次方案中的总治疗时间，结果表明，14～15 d的总治疗时间和12 d的总治疗时间相比，对放疗结局不存在负面影响。Lutz等[6]的回顾性研究发现，对于初次照射的部位，30Gy/10次、24 Gy/6次、20 Gy/5次等不同剂量的多次分割放疗和8 Gy剂量的单次放疗具有相同的缓解疼痛的效果。对于一般情况差或预期寿命短的患者，多采用大分割放疗（16 Gy/2 f，8 Gy/w）或单次8 Gy剂量的方案[7‐8]。

1.2 临床应用和疗效

单次放射治疗被美国放射治疗及肿瘤协会（American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ATSRO）指南作为标准治疗推荐给脊柱转移癌患者，适应证包括：①病变部位无脊髓及马尾压迫、神经根痛或股骨外侧皮质的广泛受累（＞3 cm）；②病变不需要外科手术稳定；③脊柱病变部位未经历过放射治疗；④病变部位能承受二次放疗[4]。Chow等[9]的回顾性研究报道，EBRT可以有效缓解50%～80%骨转移患者的疼痛，其中1/3的患者能够达到完全缓解的效果；对于相同的解剖部位，SFR的再治疗率是20%，MFR是8%，进行MFR的患者病理性骨折和脊髓压迫的发生率较SFR更低，MFR对于缓解神经性疼痛也更为有效，但行MFR患者急性中毒反应发生率更高，包括恶心呕吐、疲劳、腹泻及皮肤反应等。而van der Velden等[10]研究表明由于脊柱不稳导致的疼痛对传统外照射的治疗反应较差，往往需要外科干预。

放射治疗常与外科手术联合应用于脊柱转移癌患者以提高疗效。对于未知来源的脊柱转移癌，Ma等[11]研究表明，手术联合术后放疗与单纯放疗相比能够明显改善和保持生存质量。术后常采用MFR根除微观残余病灶[6]。此外，Bludau等[12]研究表明，脊柱后凸成形术联合术中放疗是一种安全且能够迅速缓解疼痛并有着很好局部控制率的方案。Chen等[13]研究表明，微创手术联合术中适形放疗治疗脊柱转移癌的局部控制率是92.3%，89.7%的患者在整个随访中获得疼痛缓解，87.5%的患者神经功能得到改善。

1.3 存在的问题

传统的EBRT不仅使肿瘤组织，也会使周围正常组织如脊髓或马尾暴露在照射剂量下，因此考虑到正常组织对累积放射剂量的耐受，EBRT只能被限制在很低的生物学有效剂量下，导致长期局部控制率不佳。研究发现，无论是单次8 Gy还是30 Gy/10次剂量的EBRT，3个月疼痛控制率只有51%[14]，这样的结果并不理想。因此，新兴的放疗技术是目前更为热点的研究方向。

2 SBRT

与传统EBRT相比，SBRT是一种相对较新的治疗方法。SBRT利用先进的成像系统、计划软件、图像引导定位和强度调节剂量射送，精确地把高密度射线能量发射到靶区，并在靶点和毗邻的正常组织间造成一个剂量的急剧下降，不仅能够提高单次发射到靶区的放射线剂量，同时也保证周围组织（特别是脊髓和马尾）受到的照射剂量在安全范围内，更好地控制为脊柱转移癌患者的疼痛和神经症状。

2.1 临床应用和靶区

SBRT既可以用于脊柱转移癌疼痛发生之前的初始独立治疗，也可以用于传统放疗失败转移瘤进展或局部复发后的脊柱再照射，以及手术后的辅助治疗[15]，甚至可以用于术中放疗[16]。其适应证包括：脊柱或椎旁转移瘤；病理诊断明确；卡氏评分（Karnofsky performance status，KPS）≥40分；预期寿命＞3个月；脊柱转移灶≤3个；脊柱稳定[17‐20]。禁忌证包括：脊髓压迫、神经损伤、脊柱不稳定者；拟照射部位有放射性粒子植入治疗史；既往同一部位脊柱放疗达到脊髓耐受剂量者；预期寿命不足3个月者；有结缔组织病者[17]；病变范围＞5 cm[21]。

国际脊柱放射治疗协会制定的指南认为：GTV包括整个肿瘤、硬膜外和椎旁侵犯病变组织；CTV包括整个椎体，尤其是全部有异常骨髓信号的区域，但应避免包围脊髓，除非有椎弓根的肿瘤浸润或广泛的硬膜外肿瘤；PTV为CTV外扩至多3 mm，邻近脊髓部位靶区收回，避免脊髓受照剂量过多。脊髓和马尾是关键的危及器官，通常外扩1.5～3.0 mm作为危及器官计划区（planning risk or‐gan volume，PRV），头脚方向至少勾画相邻上下各1 个椎体[21‐23]。

Redmond等[24]认为，术后SBRT适应证包括：原发抗放射性病变，病变限制在1～2个节段和（或）之前放疗覆盖的部位。GTV包括术后残余瘤，CTV包括整个术前肿瘤范围和解剖区域及残余病变，不包括假体和伤疤。

2.2 剂量和疗效

SBRT治疗脊柱转移癌主要目的是缓解疼痛、治疗或预防脊髓压迫及神经根病。脊柱SBRT的处方剂量通常是14～32 Gy/1～5次[25]。Ryu等[14]对44例脊柱转移癌患者的研究证明单次高剂量（16 Gy）的SBRT是安全有效的，根据其研究结果，中位疼痛缓解时间为2周，长期疼痛控制率可达80%～90%，而紧邻部位的脊柱转移癌复发率＜5%。Katsoula‐kis等[26]对32例脊柱转移癌术后病理结果的研究表明，单次剂量为18～24 Gy的SBRT后78%的病灶病理上没有残留的证据，可以达到根治效果，少量病灶（22%）仍有残留，需要进一步治疗。Mantel等[27]对2004—2010年32例进行多次分割剂量SBRT的脊柱转移癌患者进行了随访，结果表明61%的患者疼痛完全缓解，25%仍有轻度疼痛，1年和2年局部控制率分别为92%和84%，总体中位生存期为19.6个月。Heron等[28]比较了使用射波刀进行单次SBRT和多次分割SBRT的结果，发现单次照射方案1年后疼痛缓解率明显更好（100%vs 88%），但多次分割放疗在2年后的局部控制率更高（96%vs 70%），再治疗率更低（1%vs 13%），1年生存率也更高（63%vs 46%），而不良反应发生率和神经损伤改善率无显著差异。此外，Kim等[29]的回顾性研究表明，基于多叶准直器的射波刀（CK‐M）较传统射波刀明显减少了治疗时间而剂量与局部控制率与其相当。Myrehaug等[30]对传统放疗后复发的脊柱转移癌的研究表明，SBRT治疗的中位1年局部控制率为76%，是一种安全有效的治疗方案。就目前有关剂量反应的研究而言，尚未发现哪种分割方式有着明显的优势。Nalichowski等[31]对各种放射平台进行分析发现射波刀能够达到最低的脊髓剂量和最尖锐的剂量梯度，而利用锐速刀和螺旋刀的放射时间相对更短。

2.3 不良反应

脊髓照射的急性不良反应包括皮肤红斑、腰背部治疗造成的消化道症状和颈胸部照射产生局部黏膜炎导致的吞咽困难等，这些症状都具有自限性，并不需要过多的医疗干预。远期并发症主要是放射性脊髓病和椎体骨折。由于SBRT只把高剂量射线发射到病变部位而保护了周围正常组织，因此不良反应发生率很低。Hall等[32]的回顾性分析表明，在应用SRT治疗的1388例脊柱转移癌患者共1775处病灶中，在15个月的平均随访时间里，只有不到0.5%的患者出现放射性脊髓病。而Bhattacharya和Hoskin[21]的研究表明，即使是累积剂量较大的脊柱病变再照射病例放射性脊髓病的发生率也不超过1%。此外，Stubblefield等[33]的研究表明，颈椎和腰椎单次SBRT的剂量达到24 Gy时会发生周围神经系统损伤，总体发生率为2.5%（包含胸椎是4.5%），发生症状的中位时间为10个月（4～32个月）。Guckenberger等[34]在一项多中心研究分析中纳入了387例接受SBRT的患者，中位随访时间为11.8个月，其中4.1%的患者出现压缩骨折。Virk等[35]对323例脊柱转移癌患者的分析表明脊柱单次SBRT后5年累积有症状的椎体压缩骨折发病率为7.2%。Sahgal等[36]进行了一项关于椎体骨折纳入252例患者410个脊柱节段的SBRT的研究，报道了57例骨折，其中47%是新发骨折，53%是以前的骨折发生进展。发生椎体压缩骨折的中位时间是2.46个月（0.03～43.01个月），其中2/3发生在4个月内。Boyce‐Fappiano等[37]的一项单因素分析研究表明，女性、锥体压缩骨折病史、原发病为血液系统肿瘤、胸椎病变和溶骨性病变与脊柱转移癌SBRT后发生脊柱压缩骨折有关，多因素分析表明椎体压缩骨折史和病变类型依然存在影响，而单次照射剂量限定在16～18 Gy与椎体压缩骨折的低发生率有关。

3 近距离治疗

粒子植入组织内近距离照射疗法是一种新兴的后装治疗技术，它把确定参数的密封放射性粒子直接植入到肿瘤组织中，在靶区产生集中能量的放射，而在周围正常组织迅速衰弱，从而提供低剂量、长期持续的辐射照射以用于治疗，杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，为患者缓解疼痛，提高生存质量，保护正常组织及减少并发症。125Ⅰ粒子是目前永久性植入应用最广泛的核素。

3.1 临床应用

国内125Ⅰ粒子植入术治疗转移性骨肿瘤的适应证包括：孤立转移灶不能手术或不愿手术的患者；≤3个部位的骨转移患者；转移瘤手术治疗后需局部放射治疗者；不能耐受外放疗或外放疗后复发者；不愿行外放疗的患者[38]。此外，Yang等[39]还报道了经皮椎体成形术联合125Ⅰ粒子植入术（percu‐taneous vertebroplasty combined with interstitial im‐plantation of125Ⅰseeds，PVPⅠ）治疗具有脊柱不稳的脊柱转移癌患者的可行性。Xiang等[40]评估了85例常规治疗失败或拒绝治疗的肺癌骨转移患者的126处病灶的疗效，发现患者的疼痛直观类比标度评分更低，生活质量（包括睡眠、食欲、精神状态等）也得到改善。柳晨等[41]回顾了14例无法手术切除或放疗的患者，CT引导下行放射性125Ⅰ粒子植入术，结果局部有效率为50%，中位局部控制时间为26.0个月，中位生存时间为11.0个月，1年、2年和3年的局部控制率分别为62.5%、50.0%和37.5%，1年、2年和3年的生存率分别为50.0%、41.7%和20.8%，神经功能保留率和恢复率分别为92.9%和71.4%，镇痛有效率和疼痛缓解率分别为78.6%和64.3%，证实了CT引导下行放射性125Ⅰ粒子植入术的安全性和确切的疗效。

此外，与其他治疗方法相比，近距离治疗脊髓转移瘤也具有独特优势。Yang等[42]报道了PVPⅠ具有相当的局部抗肿瘤作用，综合性治疗患者（包括化疗）1周后会显著增强总体效果，并且与常规放疗相比，PVPⅠ也能更好地缓解疼痛和提高生活质量，同时稳定脊柱，较少的截瘫发生率。PVPⅠ的临床效果也更优于单纯经皮椎体成形术（percutane‐ous vertebroplasty，PVP）[43]。Li等[44]提出多针插入PVPⅠ的新方法，增大了骨水泥的注射剂量，结果发现术后3个月的临床收益率和疾病控制率明显比单针插入好。而Jiao等[45]比较骨转移骨痛患者EBRT治疗失败后进行CT引导下射频消融（radio‐frequency ablation，RFA）和125Ⅰ粒子植入术的疗效，发现治疗1周时RFA组的疼痛缓解率明显更高，但到3周时两组的疼痛缓解率差异无统计学意义，证明短期RFA疼痛缓解率更高，但两组的长期疗效相同。

3.2 靶区和剂量

王俊杰等[38]在放射性粒子治疗肿瘤临床应用规范中提出，放射性125Ⅰ粒子植入术的注意事项包括：行放射性粒子植入治疗需要在CT引导下实施；脊柱转移癌边界以影像学边界为准；既往有外照射治疗史者应慎用；对病灶边界不清者，建议粒子植入术后加外照射；与脊髓保持适当距离，以避免损伤，通常距离脊髓应大于1 cm；肿瘤侵及皮肤形成溃疡、侵及脊髓和大血管时应谨慎；术后要即刻进行质量验证。此外，da SRM等[46]提出放射源距靶点的距离应小于5 cm。

目前，125Ⅰ粒子植入组织间近距离放射治疗的放射剂量还没有统一的标准。因此，参考美国近距离放射治疗协会提出的推荐标准：低剂量后装照射应该被制定在 40～45 Gy/4～6 d，剂量率为0.45 Gy/h（0.35～0.60 Gy/h）[47]。

3.3 不良反应

Alektiar等[48]认为总剂量大于45 Gy会显著提高并发症发生率。Feng等[49]评估了26例骨转移骨痛患者EBRT治疗失败后CT引导下125Ⅰ粒子植入近距离治疗的安全性，共有4例患者发生不良事件：3例患者皮肤潮红，其中1例患者粒子植入治疗8周内发展为暂时性皮肤色素沉着；1例患者被发现有1级骨髓抑制，12周内恢复正常；未记录到由于损伤脊髓、主要运动神经、动脉或肠道产生的中度或重度并发症的病例。在Yang等[42]有关PVPⅠ的研究中，PVP术后骨水泥外漏发生率为42%（21/50），但是未发生临床症状，也未进行特殊治疗。可见近距离治疗脊髓转移癌是一种安全、并发症少的治疗方式。

4 核素治疗和半身照射治疗

多发骨转移患者的预后通常较差，对于这部分患者姑息治疗是主要的治疗方式，其目的在于缓解疼痛、预防骨折、保持活动能力和尽可能延长生存期，其中包括核素治疗和半身照射治疗。

4.1 核素治疗

核素治疗主要被推荐用于缓解疼痛，目前核素治疗缓解疼痛的生物学机制尚不明确，可能的机制是放射线促进了骨转移瘤周围的细胞和组织的细胞信号发生变化，从而导致疼痛的接收和传递进行了调整[50]。使用核素治疗的先决条件是：与疼痛部位相吻合的多病灶的异常骨吸收（锝99骨扫描）；仍有骨髓组织保留（血细胞计数正常）[51]。核素治疗的禁忌证包括期望寿命少于3个月、怀孕、母乳期和严重的骨髓抑制[52]，此外还有急性脊柱压迫、广泛血管内凝血和肾功能损害[50]。75%的骨转移疼痛患者对核素治疗有反应，25%的患者疼痛能够完全缓解[53]。使用乙二胺四亚基膦酸酯钐‐153的患者通常1周内疼痛可以缓解，并持续控制8～12周[54]。而使用氯化锶‐89的患者疼痛缓解时间可持续4～6个月，但需要14～28 d才开始起作用，并且会增加骨髓抑制的风险[55]。

4.2 半身照射

半身照射的适应证主要是广泛散播、有症状的骨转移[56]，分为上半身照射和下半身照射。上半身照射范围的上缘是从下颌角延伸至下巴，下缘在肚脐中心；下半身照射范围的上缘在肚脐中心，下缘在膝关节以下；半身照射的外缘通常在身体侧缘2 cm[57]。3 Gy/5 d的半身照射成为一种标准模式[58]。Pal等[57]研究结果表明，晚期癌症骨转移患者进行半身照射，部分疼痛控制率为67%，完全疼痛控制率为22%，持续时间为6个月。此外，Berg等[59]研究表明，76%患者的疼痛得到控制，8.8%的患者治疗区域疼痛得到完全控制，大部分患者持续时间超过24周，1/3的患者减少了止疼药物摄入量；49%的下半身照射患者治疗2周后出现1～2级腹泻，4/7的上半身照射患者出现肺部症状。实际上，目前半身照射在临床上的应用已经不多，近年相关研究也非常少。

5 小结

综上所述，SBRT的近距离治疗包括PVPⅠ等新兴的放疗方法比常规放疗方法取得了更好的疗效。但是这些新兴放疗技术依然在探索阶段，还需要更多的临床和基础研究的帮助来进一步发展。相信随着科学的发展和技术的进步，这些新兴放疗技术将取得更大的成就，甚至达到“定向爆破”的可能，成为治疗脊柱转移癌及其他恶性肿瘤的根本措施。

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