子痫前期血清指标研究进展

曹丽，冯卫红，李红梅

(1.西北妇女儿童医院妇产科，陕西 西安 710000；2.延安大学附属医院妇产科，陕西 延安 716000)

子痫前期(PE)是妊娠最常见并发症之一，全球发病率大约为4.6%[1]，占全球孕产妇病死率的12%[2]。但PE病因尚未研究清楚，目前可能的机制有血管生成异常、慢性炎性反应、母胎间免疫耐受不足、胎盘组织缺氧等，与其相关的血清指标或细胞因子有单核细胞趋化因子-1(MCP-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板淋巴细胞比值(PLR)、白细胞介素(IL)。本文现对以上几个相关血清细胞因子及系统炎性指标予以综述，为PE的临床研究提供依据。

1 MCP-1

MCP-1是趋化因子家族成员之一，通过与特异性受体结合趋化单核—巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞炎症部位，参与炎症反应。除此之外，MCP-1在调节Th1/Th2免疫平衡中起着重要作用。研究发现[3]，PE患者子宫螺旋动脉浸润着大量巨噬细胞，而滋养细胞浸润较少，正常妊娠时螺旋动脉周围分布着大量滋养细胞，却很难发现巨噬细胞浸润。同时，巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可使滋养细胞凋亡，致使滋养细胞浸润子宫螺旋动脉发生障碍，故MCP-1通过趋化巨噬细胞间接影响了滋养细胞的侵入功能[4]，导致螺旋动脉重铸不足，引起PE的发生。另外，有研究报道，PE患者不仅胎盘中被检测MCP-1过度表达，而且母体血清中MCP-1也比正常孕妇明显增加[5]。Cui等[6]研究发现，孕中期PE组血清中MCP-1高于对照组，MCP-1/白细胞介素-10(IL-10)比值也显著高于正常组，且随病情增加而增加，证实了MCP-1通过调节免疫平衡参与PE的发生。同时，通过ROC曲线统计分析得出：联合MCP-1、MCP-1/IL-10比值、脐动脉血流阻力指数(RI)和脐动脉搏动指数(PI)最佳诊断截断点为0.973，预测PE灵敏度为94%，特异性为80%，故推测MCP-1/IL-10比值结合影像学指标对PE有一定的预测价值。崔世红等[7]通过采用反转录PCR(RT-PCR)检测胎盘中MCP-1的表达，发现MCP-1在绒毛毛细血管内皮细胞和滋养细胞均有表达，提示MCP-1趋化炎性细胞因子到血管周围，导致血管内皮细胞受损，参与PE的病理过程。总之，MCP-1不论是通过调节免疫炎症平衡，还是通过影响滋养细胞浸润，都与PE的发生发展密切相关。

2 IL

研究发现[8]，PE的发生可能与Th1/Th2介导的免疫失衡和炎性损伤有关，Th1型细胞主要分泌白细胞介素-12(IL-12)、白细胞介素-17 (IL-17)、干扰素-γ(IFN-γ)等促炎因子，促炎因子具有抑制和损伤血管内皮细胞功能，Th2型细胞主要分泌白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-35(IL-35)、IL-10等抗炎性因子，而抗炎因子通过抑制炎性细胞的活性产生抗体发挥免疫保护作用，故抗炎因子缺乏也会使免疫失衡，因此，调节免疫反应的细胞因子失衡在PE的发病中发挥重要作用。

2.1IL-12与IL-4IL-12是由活化的巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)分泌的Th1型细胞因子，其可诱导增强NK细胞活性，促进炎症反应，也是诱导细胞免疫排斥反应的主要因素[9]。而IL-4由Th2细胞产生的抗炎因子，一方面能抑制促炎因子活性，另一方面可介导B细胞产生抗体和同种免疫耐受，具有免疫保护作用[10]。吕艳关等[11]研究发现，与正常妊娠组相比，PE组患者血清Th1型细胞因子IL-12和IFN-γ的表达水平均显著升高，而Th2类细胞因子IL-10和IL-4水平均明显下降，推测Th1型细胞因子过表达和Th2型细胞因子表达减弱，共同促使PE的发生。王立俊等[12]通过酶联免疫吸附测定(ELISA)方法检测PE患者血清IL-12水平，PE组IL-12和NK细胞均明显高于对照组，外周血中NK细胞与IL-12有明显的正相关关系，进一步证实了IL-12通过激活NK细胞，诱导免疫介导的血管内皮细胞损伤和炎症反应，引发PE。同时，梁慧丽[13]等的研究结果显示，轻度PE组和正常妊娠组血清中IL-4和IFN-γ差异无统计学意义，而PE重度组血清中IL-4和IFN-γ显著高于PE轻度组，PE重度组血清中IFN-γ/IL-4比值明显高于正常对照组，故认为，Th1/Th2的表达失衡可能是PE免疫学发病机制中的重要环节。

2.2IL-35与IL-17IL-35是IL-12家族新成员。IL-35是一种主要由调节T细胞(Tregs)分泌的抑制性细胞因子，也是诱导Tregs增殖和减少辅助性T17细胞的新抗炎细胞因子，广泛参与体内免疫应答过程。IL-17由T17细胞产生的致炎因子，可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞等产生多种细胞因子及黏附分子，激活、募集中性粒细胞从而导致炎症。近年来，研究表明IL-35、IL-17可能参与妊娠的免疫反应。妊娠前3个月滋养细胞表达和分泌IL-35可能有助于母体的免疫耐受，维持妊娠[14]。妊娠期间IL-35也是一个很重要的调节局部免疫反应的细胞因子[15]。Ozkan等[14]研究显示：PE组血清IL-35水平显著低于正常妊娠组，同时，IL-35与血压呈负相关关系。许多研究表明复发性流产、受孕失败都与IL-17增加有密切的联系[16-17]。Darmochwal-kolarz等[17]研究显示PE组孕妇T淋巴细胞产生IL-17百分比显著高于血压正常组孕妇。Cao等[18]以42例PE和22例正常妊娠妇女为研究对象，通过ELISA血清中IL-35和IL-17的含量，以及通过实时定量PCR(qPCR)技术检测外周血Treg、Th17转录因子，得出PE血清IL-35显著低于对照组，IL-17明显高于正常妊娠组；PE组Treg转录因子较对照组明显降低，而Th17转录因子显著高于正常组，结果表明PE发生可能与母体Th17/Treg免疫失衡密切相关。

3 VEGF

关于PE的发病机制，众多学者一致认为，血管内皮细胞损伤是中心环节[19-20]。免疫细胞因子失衡、炎症反应、滋养细胞浸润不足等各种因素使胎盘缺血、缺氧等功能障碍，从而释放一系列血管活性因子，使血管内皮细胞广泛受损，引发PE的发病[21]。

VEGF是一种糖蛋白二聚体，与其受体血管内皮生长因子受体-1(Flt-1)结合，具有很强的促新生血管内皮分裂增殖能力[22]和使血管通透性增加的功能，而可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)具有抑制血管生成功能[23]。VEGF参与PE发病机制可能是通过促进血管内皮细胞分裂、增殖，促使胎盘血管的形成和发育，而且还具有调节滋养细胞浸润功能，故VEGF表达减少和sFlt-1表达增加导致胎盘血管形成不良，从而使胎盘缺血缺氧，进一步加重血管内皮损伤，致使PE的发生发展。辛思明等[23]研究结果显示，与正常对照组比较，PE组孕妇胎盘和血清VEGF表达水平均明显降低，血清sFlt-1表达水平均显著增加。刘霞[24]的研究证实，PE轻度组、重度组血清VEGF、胎盘生长因子(PLGF)水平明显低于对照组，而PE重度组血清VEGF、PLGF水平较PE轻度组明显降低；PE重度组、轻度组血清sFlt-1水平明显高于对照组，而重度PPE组血清sFlt-1水平显著高于轻度PE组，进一步证实VEGF、PLGF、sFlt-1共同参与PE的发病，并且与病情严重程度相关。

4 NLR与PLR

目前研究推测妊娠早期滋养细胞侵入不足和母体免疫改变易导致PE的发生[8]。妊娠妇女体内免疫改变引起母体过度炎症反应和胎盘形成不良，导致毛细血管通透性增加、微血管血栓形成、血管张力增加，最终共同促使PE的发生发展[25]。近年来，NLR和PLR被证实是外周血中新的非特异性系统炎症(SIR)指标，参与PE的发生发展。NLR是机体防御感染的第一道防线的中性粒细胞和进行免疫调节的淋巴细胞的比值，与各种疾病密切相关，比如冠心病、炎性疾病、妇产科恶性肿瘤[26-27]。与正常妊娠妇女比较，PE孕妇体内存在Th1/Th2失衡及其分泌的促炎因子和抗炎因子的失衡[28]，而血小板和淋巴细胞是与免疫调节相关的重要血液参数，PLR作为一个独特免疫反应因子在免疫反应中起着重要作用[29]。相关研究显示，PLR在肺癌、卵巢癌和结肠癌等疾病中是一个更敏感的系统炎性指标和预测因子[30]。妊娠妇女体内原本就存在系统炎症反应，近年来，国外学者通过对NLR和PLR与PE关系进行研究，探讨新的炎症指标(NLR和PLR)在预测PE发生和病情发展中的价值。Toptas等[31]研究发现PE组NLR、PLR高于正常孕妇，两组间差异无统计学意义，而PLR在PE重度组明显高于PE轻度组，故推测PLR可以预测PE的病情。也有研究报道，PE组NLR显著高于正常妊娠组[32]。同时，Gezer等[33]通过测定正常妊娠和PE妊娠妇女孕7～14周外周血NLR、PLR值，PE组NLR和PLR显著高于对照组；用ROC曲线统计方法得出，NLR诊断截断点≥3.08时，预测PE灵敏度为74.6%，特异性为70.1%；PLR诊断截断点≥126.8，预测PE的灵敏度为71.8%，特异性72.4%，故推测可以为临床早期筛检无症状PE提供依据。临床工作中我们也会发现PE孕妇血清NLR和PLR与正常妊娠妇女相比存在差异，由此推测NLR和PLR与PE存在密切联系。故可以进一步进行实验研究，探讨NLR和PLR在PE的预测和病情评估中的价值，以及是否可以通过抗炎治疗改善预后，而且PLR和NLR均由产前血常规检查得来，价格便宜、快速、操作简单易行，为临床诊断及治疗提供可靠依据。

5 展望

综上所述，多种免疫细胞因子和血清炎性指标不仅与PE有紧密联系，而且相互作用共同参与PE的发生，还可能具有预测PE价值，因此，可以通过孕期血清检测，预测PE的发生及病情严重程度，为临床早期干预及积极治疗提供依据，尤其是新的系统性炎症指标(NLR和PLR)更待进一步临床研究。