神经营养类辅助药物超说明书使用情况调查

管晓敏 葛建彬

[摘要]目的 了解我院目前臨床神经营养类辅助药物超说明书的使用现状，分析其可能存在的用药风险，提出相应的解决方案，为神经营养类辅助药物超说明书用药规范化管理提供参考。方法 随机抽取2017年1～12月我院的360张住院患者处方，参考药品最新版说明书、国内外药品使用指南、临床最新循证医学证据，整理分析我院神经营养类辅助药物超说明书用药的统计结果。结果 在360张处方中，超说明书用药处方246张，占总处方数的68.3%。其中最常见的超说明书用药形式为超适应证用药，其次为超用法用量和超疗程用药，分别占超说明书总数的82.9%、26.0%、23.6%。在超说明书用药占比中，依达拉奉、奥拉西坦注射液和盐酸氟桂利嗪胶囊分别为69.3%、97.6%、100%。在超说明书用药过程中，不良反应发生率最高的是奥拉西坦注射液（27.8%），其次为吡拉西坦注射液（21.4%）、依达拉奉注射液（21.1%）。结论 临床神经营养类辅助药物超说明书现象十分普遍，但是有其一定的合理性，不能一概而论。临床医师更应在遵循药品说明书的基础上合理用药，药学人员应积极配合各有关部门加强用药监管，规范超说明书用药行为。

[关键词]神经营养类辅助药物；超说明书用药；分析

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）9（c）-0132-04

Investigation on the off-label use of neurotrophic auxiliary drugs

GUAN Xiao-min GE Jian-bin

Department of Pharmacy， the Second People′s Hospital of Nantong， Jiangsu Province， Nantong 226002， China

[Abstract] Objective To understand the current status of the off-label use of neurotrophic auxiliary drugs in our hospital， analyze the possible risks of drug use， and propose corresponding solutions to provide reference for the standardized management of neuropharmacologic auxiliary drugs. Methods A total of 360 prescriptions of inpatients from January to December in 2017 in our hospital were randomly selected. Statistical results of the off-label use of neurotrophic auxiliary drugs in our hospital were summarized and analyzed referred to the latest edition of the pharmaceuticals， guidelines for the use of drugs at home and abroad， and the latest evidence-based medical evidence. Results Out of 360 prescriptions， 246 prescriptions for the off-label drug use accounted for 68.3% of the total prescriptions. The most common form of the off-label drug use was hyperindicated drug use， followed by over-dosage and over-treatment drug use， respectively accounting for 82.9%， 26.0%， and 23.6% of the total number of instructions. The ratio of off-label drug use， Edaravone， Oxiracetam and Flunarizine Hydrochloride Capsules respectively was 69.3%， 97.6%， and 100%. In the process of off-label drug use， the highest incidence of adverse reactions was Oxiracetam Injection （27.8%）， followed by Piracetam （21.4%） and Edaravone Injection （21.1%）. Conclusion The clinical practice of the off-label use of neurotrophic auxiliary drugs is very common， but it has certain rationality and cannot be generalized. Clinicians should rationally use drugs on the basis of drug instructions. Pharmacy personnel should actively cooperate with relevant departments to strengthen drug supervision and regulate the behavior of the off-label drug use.

[Key words] Neurotrophic auxiliary drugs； Off-label drug use； Analysis

超说明书用药是指药品在临床使用时针对的适应证、所用剂量、疗程、给药途径和使用人群等与药品监督管理部门批准的药品说明书用法不一致[1-3]。目前我国在辅助药物方面缺乏相关的用药标准和规范，在临床治疗中的评价方法和指标也存在不足之处，具体到神经营养类辅助药物，该类药物药理作用机制十分广泛，导致在临床使用时超说明书现象十分普遍。本研究统计和分析了我院临床神经营养类辅助药物的使用及超说明书情况，旨在研究其用药特点，探讨超说明书存在的原因，为超说明书用药管理提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2017年1～12月我院30个临床科室住院患者使用依达拉奉、奥拉西坦、吡拉西坦、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液和盐酸氟桂利嗪胶囊等神经营养类辅助药物的用药医嘱，通过医院信息系统（HIS）从患者病例中每个月随机抽取30份，共360份。排除标准：①无明确临床诊断者；②神经营养类辅助药物系出院带药而未在住院期间使用者。

1.2评价方法

根据抽取的病例，建立表格，使用曼荼罗电子病历查看患者住院病程、相关检查结果和用药医嘱，利用excel软件建立辅助药物点评表，内容包括住院号、性别、年龄、科室、入院诊断、手术名称、药物使用情况，并对处方中超说明书情况进行分类统计，分为超适应证、超用药疗程、超用法用量、超溶媒、超人群用药，依据药品最新版说明书和《超说明书用药专家共识》[1]，统计其与说明书的符合程度。

2结果

2.1超说明书用药的基本情况

本研究共调查了360名患者，男213例，女147例；年龄11～92岁。其中，超说明书用药医嘱246例，占68.3%；超说明书使用依达拉奉205例，奥拉西坦128例，吡拉西坦15例，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠59例，盐酸氟桂利嗪胶囊35例，占比分别为56.9%、35.6%、4.2%、16.4%、9.7%。

2.2住院患者超说明书的使用情况

所调查的患者均有使用依达拉奉等神经营养类辅助药物情况，大多数患者存在超說明书用药情况，其中奥拉西坦和吡拉西坦注射液的超说明书用药情况最严重，超说明书用药占比分别为98.4%和93.3%，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液的使用情况较好，占比为1.7%（表1）。

表1 住院患者超说明书的使用情况

部分患者存在使用两种及以上药物的情况

2.3不同药物超说明书类型的使用情况

本研究依据《超说明书用药专家共识》，将超说明书用药分为超适应证用药、超用药疗程用药、超用法用量用药、超溶媒用药和超人群用药，其分别占超说明书用药总例数的82.9%、23.6%、26.0%、0.8%、1.6%；其中奥拉西坦注射液和盐酸氟桂利嗪胶囊超说明书现象主要集中在超适应证用药，占比分别为97.6%、100.0%，吡拉西坦和单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液主要集中在超用法用量用药，均占比100.0%（表2）。

2.4不同药物的不良反应情况

本研究中，5种药物在超说明书用药的情况下，患者均存在不同程度的药品不良反应。依达拉奉注射液超说明书用药的不良反应发生率为21.1%，使用过程中有部分患者在其注射部位出现皮疹及红肿的轻微不良反应，但也有高龄患者在治疗过程中出现肾功能低下、少尿的严重不良反应，一旦发现，应立即停药并给予正确处理。奥拉西坦注射液超说明书用药的不良反应发生率最高，占27.8%，其次是依达拉奉和吡拉西坦，分别占21.1%、21.4%（表3）。

表3 不同药物的不良反应情况

3讨论

本研究共涉及5种神经营养类辅助药物，包括依达拉奉注射液、奥拉西坦注射液、吡拉西坦注射液、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液、盐酸氟桂利嗪胶囊，其超说明书处方数占比分别为55.6%、98.4%、93.3%、1.7%、65.7%。此外本研究结果提示，超说明书用药情况下的药物不良反应发生率较高，不良反应的程度也更加严重，奥拉西坦、吡拉西坦、依达拉奉注射液的不良反应发生率最高，占比分别为27.8%、21.4%、21.1%。

3.1处方中存在的问题

3.1.1超适应证给药 临床治疗的飞速发展和药品说明书的更新滞后是超适应证用药的主要原因[4-5]。超适应证用药不等同于错误用药，在临床上有其一定的合理性。我院奥拉西坦注射液的超适应证用药为97.6%，其说明书规定的适应证为治疗脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍，但是在临床上依然有许多医生将其用于脑梗死的治疗，查阅了国内外相关参考文献和最新的循证医学证据[2]，奥拉西坦在脑梗死的治疗上取得了一定的临床效果。但是应充分考虑超适应证用药的利弊，虽然其在临床治疗上发挥着积极的作用，但也会增加患者的不良反应发生率，甚至可能会引发一系列不必要的医疗纠纷，本研究结果提示，奥拉西坦在超适应证使用过程中患者的不良反应发生率为27.8%，不良反应发生率较同类药物偏高，因此临床医师在药物超适应证使用时应慎重考虑，医院各有关部门应加强超适应证用药的规范化管理，对于说明书之外的用药，保证其有效性和安全性，逐步建立完善的超说明书用药管理体制[6-7]。

3.1.2超疗程给药 超疗程给药在影响患者治疗效果的同时，还会让患者的病情变得更加复杂，并导致部分病例中的患者产生耐药性，不仅增加了患者的治疗时间和治疗难度，还可能会耽误其最佳治疗时机而导致严重的不良后果[8-9]。依达拉奉注射液说明书规定给药疗程为14 d，但是有25.4%的患者给药时间超过14 d甚至更长，对于肝肾功能不全的患者，应密切关注其肝肾功能的变化，一旦出现肝肾功能低下，应立即采取行动，缩短药物治疗疗程或停止给药，以防止患者病情加重或发生不良反应。临床医师应按照药品说明书推荐疗程进行给药，做到不长期连续用药。对于部分病情严重的患者，临床医师应在慎重考虑后适当延长药物疗程或更换另一种药物。同时，临床药师应时刻监测患者的用药情况，一旦出现不良反应立刻停止用药，相反在使用未标明用药疗程的药品时，当患者情况好转时应减药甚至停药[10]。

3.1.3超用法用量给药 药品说明书规定的用法用量是经过长期临床试验研究确定的，任何药物的毒性反应都与其用药剂量有关，给药剂量过大、给药时间过长，都会对药物的发挥产生影响，给患者带来安全问题[10-13]。吡拉西坦注射液说明书中规定，在静脉滴注时剂量为1次/d，1次4～8 g，但研究结果提示，14例使用吡拉西坦的患者每日剂量为20 g，远超过说明书所规定的剂量。剂量盲目增大，增加患者肝肾功能的负担，容易导致剂量型药物不良反应的发生，对于肝肾功能不全患者，更容易增加其不良反应发生率[4]。

3.1.4超溶媒给药 溶媒的选择是医生最容易也是最经常会忽略的问题，溶媒选择正确与否关乎着药物稳定性的高低，也是决定药物疗效的关键之一[14-15]。如依达拉奉注射液说明书中规定原则上必须用生理盐水稀释，与各种含有糖分的输液混合会降低依达拉奉浓度。本研究中有2例患者使用葡萄糖注射液稀释，导致依达拉奉在血液中药物有效浓度过低，而血药浓度直接影响药物的疗效及疗程，间接增加患者的经济负担甚至还有延误病情的严重危害。超溶媒用药还包括溶剂用量的不适宜。如吡拉西坦说明书规定取药品4～8 g溶于5%或10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射250 ml中，但病例中大多使用0.9%氯化钠注射100 ml溶解静脉滴注。溶剂用量过少，药物溶解效果也会随之降低，药物得不到溶解，可能会出现堵管、结晶等现象，导致溶液中微粒、内毒素等增加，患者可能会发生静脉炎、热原样反应等不良反应。

3.1.5超人群给药 很多说明书会针对一些特殊人群给出用药建议，如依达拉奉在说明书标明：高龄患者（80岁以上）慎用。但有4例高龄患者（≥80岁）使用依达拉奉药物治疗却并未进行肾功能监测。老年患者普遍生理机能低下，在不良反应出现时应立即停止给药并适当处理。但是更多的说明书（如依达拉奉和奥拉西坦注射液）并未对儿童、孕妇等特殊人群用药进行说明，使得儿童和孕妇在用药安全方面存在重大隐患[16-17]。

3.2超说明书现象原因及启迪

目前国内外超说明书用药现象非常普遍[18-20]，在美国，已有21%药物被批准超说明书用药，而我国迄今尚无法律法规明确对“超说明书用药”这一行为进行规定，而且一系列的法律法规均不支持超说明书用药。由于药品上市前临床研究的局限性导致药品说明书自身存在缺陷且后续更新修订滞后，即使最新修订版的药品说明书仍然有不完善的地方，而药品一经上市，在临床实践中会有更多新的发现，因而超说明书用药在药物治疗中普遍存在。对于神经营养类辅助药物，药品治疗的有效性、安全性引起医药界的广泛关注，而关于儿童和孕妇的伦理学问题，目前日益激化的医患矛盾和医疗责任也是今后药品超说明书用药面临的重点问题。

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（收稿日期：2018-06-11 本文编辑：任秀兰）