风湿性疾病并发非结核分枝杆菌感染患者的临床特点

施 文，焦 洋，范洪伟，费允云，曾小峰，曾学军

作者单位：100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内科(施文)、普通内科(焦洋、曾学军)、感染内科(范洪伟)、风湿免疫科(费允云，曾小峰)

非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌之外的其他分枝杆菌菌种，广泛分布于外界环境中，获得性或原发性免疫缺陷患者易引起NTM慢性播散性感染[1-3]。既往受到病原学检验方法和水平的限制，NTM感染报道罕见。但近年来随着诊断技术的不断提高和进步，NTM感染病例的检出率明显增高。虽然随着高效联合抗病毒治疗方法的推广逐渐减少了鸟分枝杆菌复合群在人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者的发病，但由于干细胞移植、器官移植以及抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)类生物制剂等药物在医学上的广泛应用，相关人群的感染风险有所增加[4]。风湿性疾病患者多数存在免疫系统对机体自身成分的超常免疫反应，进而导致对自身组织损害的病理过程，该人群也同时在广泛应用糖皮质激素、免疫抑制剂以及抗TNF类生物制剂，目前关于NTM感染的特点鲜有报道。由于NTM感染起病隐匿，且临床表现与风湿性疾病表现有一定相似性，因此当风湿性疾病并发NTM感染时易误诊和漏诊。本研究对北京协和医院近10年来风湿性疾病并发NTM感染患者的临床资料进行分析，以提高临床医生对这一特定人群NTM感染临床特点的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

对2008年5月至2018年4月在北京协和医院住院治疗的风湿性疾病并发NTM感染患者的临床资料进行回顾性分析。NTM感染的诊断均经细菌培养和菌种初步鉴定，明确为NTM。NTM肺病诊断符合美国胸科学会及美国感染病学会的NTM肺部感染诊断标准，即影像学检查结果符合肺疾病，痰液中反复分离出分枝杆菌或至少有1次在支气管灌洗液中分离出分枝杆菌[5]。

1.2 分析指标

采集并发NTM感染的风湿性疾病患者的临床资料，包括一般情况和病史；实验室检查包括血常规、痰细菌涂片及培养、痰抗酸染色、痰真菌培养、痰(或支气管灌洗液)结核分枝杆菌/NTM核酸测定、支气管灌洗液培养、血培养、活检组织培养；相关测定包括HIV抗体、快速血清反应素环状卡片试验、降钙素原、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)DNA、血结核感染特异性T细胞检测、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白、T细胞亚群；分析患者的治疗情况以及治疗结局。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件对数据进行统计学描述。

2 结果

2.1 一般情况

纳入符合筛选条件的风湿性疾病并发NTM感染患者共18例，男∶女为7∶11，年龄20～77岁，平均(47±17)岁。所有患者HIV抗体初筛均为阴性。7例患者的基础风湿性疾病为系统性血管炎，类风湿关节炎者4例，系统性红斑狼疮者2例，有多发性肌炎、皮肌炎、干燥综合征、成人斯蒂尔病和未分化结缔组织病者各1例(含复合症状者)。NTM感染诊断时间分别为起病后0.5～24.0个月，中位时间为4.5个月。

2.2 临床表现

NTM感染主要临床表现、确诊途径、NTM菌种分型和并发感染情况见表1。18例患者中，4例风湿性疾病患者与NTM感染同时确诊，3例患者诊断为NTM，感染时其基础风湿性疾病稳定，未采用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。所有患者均未接受过抗TNF-α拮抗剂或CD20单抗等生物制剂治疗。诊断NTM感染时正接受糖皮质激素和免疫抑制剂治疗的11例患者中，6例风湿性疾病未能控制。NTM感染患者中12例有肺部受累，占66.7%，其他常见感染受累部位包括皮肤27.8%(5/18)、骨及关节27.8%(5/18)和血流感染22.2%(4/18)。由于无法准确判断患者的淋巴结肿大是由于基础风湿性疾病还是NTM感染所致，因此淋巴结受累情况未统计。8例患者为混合感染，并发真菌、细菌或CMV病毒感染。所有患者均筛查血结核感染特异性T细胞检测，仅3例为弱阳性，平均仅为57 SFC/106MC(正常范围<24 SFC/106MC)，其余均为阴性。所有感染者中1例ESR及超敏CRP正常，1例患者超敏CRP正常，其他患者ESR和超敏CRP均明显升高，18例患者平均ESR水平为(79±31) mm/1h(正常值 0～15 mm/1 h)，平均超敏CRP质量浓度为(117±85)mg/L(正常值 0～3 mg/L)。10例患者(55.6%)感染时评估了T细胞亚群，其中CD4+T淋巴细胞平均计数为(478±479)个/μl，其中4例患者计数正常，未发现CD4+T淋巴细胞计数低于50个/μl的患者(表1)。

2.3 治疗及转归

18例患者均接受了基于大环内酯类抗生素及乙胺丁醇为基础的三联或四联联合化疗治疗方案，获得菌种鉴定结果的患者均根据菌种鉴定结果调整治疗计划，其中3例因呼吸衰竭而死亡，均为NTM肺病感染患者，其风湿性疾病病情均已得到控制，1例仍使用糖皮质激素 1 mg/(kg·d)联合他克莫司 0.5 mg 2次/d，1例糖皮质激素减量至 0.5 mg/(kg·d)联合环孢素 100 mg 2次/d，第3例已停用糖皮质激素及免疫抑制剂。患者在诊断前均已出现明确的I型呼吸衰竭。其他15例患者均康复。

3 讨论

NTM通常存在于环境中的水和土壤之中，其尽管对人体仅有低致病性，但一旦感染可引起多种脏器组织受累，目前NTM导致的慢性或播散性疾病主要见于存在获得性或原发性免疫缺陷人群。风湿性疾病本身导致的机体免疫超常反应是否会增加NTM感染的概率目前尚不明确，但控制疾病时所用的糖皮质激素、免疫抑制剂以及抗TNF-α的生物制剂均增加感染风险。已有研究表明糖皮质激素可增加慢性阻塞性肺病患者肺部结核感染风险5倍左右，NTM感染风险的增加更多。在一项对丹麦COPD患者的研究中发现，吸入性糖皮质激素可增加NTM感染风险约24倍。在这些研究中，NTM的感染风险增加与口服糖皮质激素的剂量有明确相关，抗TNF-α抗体疗法已成为治疗自身免疫性炎症的主要药物之一。已有报道显示，在接受TNF拮抗剂治疗的风湿性疾病患者中出现了多种机会性感染菌，如隐球菌、结核分枝杆菌、组织胞浆菌以及非结核分枝杆菌。在接受抗TNFα抗体的类风湿关节炎患者中，NTM感染的总体发病率是未应用生物制剂治疗患者的5～10倍[2]。在对北京协和医院住院患者的观察中并未发现有因应用抗TNF-α抗体而出现NTM感染者，与已有研究结果不符，其原因尚不清楚，尚需大样本量的进一步分析。同时，本研究中4例患者风湿性疾病与NTM感染同时确诊，这些患者均无应用免疫抑制剂的用药史，因此不能排除风湿性疾病本身引起的免疫功能紊乱而增加NTM感染风险的可能性。关于引起NTM感染的危险因素仍需进一步研究。

目前认为，有结核分枝杆菌感染风险的患者应用TNF-α拮抗剂应格外小心，常规在用药前对潜伏结核感染进行筛查[4]。但在风湿性疾病患者人群中应用生物制剂治疗前并不推荐对NTM进行前瞻性筛查，仅在一些特定人群中推荐排查，比如有无法解释的慢性咳嗽者则建议完善胸部CT和痰培养，以排除NTM肺病。在获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者中，常见NTM感染为鸟-胞内分枝杆菌复合群感染，一般发生于CD4+T淋巴细胞低于50个/μl的情况下。但在风湿性疾病患者中，感染人群平均CD4+T淋巴细胞计数为478个/μl，近一半感染者的CD4+T淋巴细胞接近正常。因此CD4+T淋巴细胞计数并非是预测风湿性疾病患者感染风险的有效指标。近年来有研究认为，抗γ干扰素抗体的存在可能是导致HIV阴性人群出现NTM在内的多种机会性感染的主要原因之一，这类人群中常出现多种混合性机会感染[6-7]。本研究18例确诊的NTM感染者中有8例诊断时明确存在混合感染，其中5例有两种以上的机会性感染，但受条件所限，所有患者均未能测定是否存在抗γ干扰素抗体，无法进一步证实何种比例的患者除基础风湿性疾病外还并发成人免疫缺陷(adult onset immunodeficiency)。

表1 并发NTM感染的风湿病患者一般情况、临床特点及治疗结局Table 1 Demography, clinical features, and outcome of NTM infections in patients with rheumatic diseases

NTM可引起身体各部分疾病，尤以NTM肺病最为常见，可占NTM感染的90%左右。本研究中肺部感染虽然同样常见，但仅占约67%，一定程度上低于流行病学数据，这一点考虑与被研究人群特点相关性不大。根据目前国内的政策规定，综合医院在发现开放性结核感染风险的情况下须第一时间上报并将患者转入结核病专科医院进一步诊治，因此医院内首次通过痰或支气管灌洗液涂片发现抗酸染色阳性的患者均会因为怀疑结核分枝杆菌而转入专科医院，未能进一步明确是NTM肺病还是结核分枝杆菌肺部感染，从而很可能低估了风湿性疾病患者中NTM肺病的比例。目前缺乏NTM在人之间传播的充分证据，因此对感染者没必要进行隔离。随着NTM发病比例逐渐升高，单纯依靠痰或支气管灌洗液涂片发现抗酸染色阳性可能会误将相当一部分NTM感染者误归为结核分枝杆菌感染者。菌群培养和鉴定均需要相当长时间，因此，对NTM和结核分枝杆菌的快速有效鉴别可能有越来越高的临床需求和公共卫生价值。本研究的所有患者均筛查了血结核感染特异性T细胞，其中仅3例为弱阳性，其他均为阴性，且绝大多数患者即使应用糖皮质激素治疗，ESR和超敏CRP仍明显升高，这与结核分枝杆菌感染后表现均有所不同。虽然这些检查作为鉴别结核与NTM感染的特异性仍需进一步评估，但可提醒临床医生在警惕结核感染的同时考虑NTM感染的可能性。在风湿性疾病患者中，由于风湿性疾病表现的多样性，因此进一步增加了NTM感染的诊断难度。临床上，当出现风湿性基础疾病无法解释的肺部、皮肤、骨及关节和发热时应警惕NTM感染的可能。感染菌培养是明确诊断的主要途径。

一些系列病例分析显示，当并发NTM肺病的风湿性疾病患者停用生物制剂后通常预后良好。死亡患者常与其他肺部基础疾病有关，如肺曲霉菌病或肺间质病[2]。本研究中17%患者(3/18)在治疗中死亡，均为NTM肺病患者，且其基础风湿性疾病病情均得以控制，在明确NTM病诊断前均已出现I型呼吸衰竭。因此，治疗前肺部基础情况与预后密切相关。

综上所述，风湿性疾病患者出现NTM感染的风险不仅与治疗用药有关，而且不除外与基础疾病引起的免疫功能紊乱有关，但目前仍缺乏预测感染的手段，因此风湿性疾病患者出现无法用原发疾病解释的肺部、皮肤、骨关节受累表现时应提高警惕。患者治疗前的肺部基础情况可能与其预后密切相关。