基于国家专利的中药复方治疗心律失常证候配伍规律研究

尹春园 刘建勋

摘要：目的  分析國家专利数据库中治疗心律失常中药复方用药规律，为新药研发提供参考。方法  计算机检索国家专利数据库2003年4月-2018年1月收录的治疗心律失常中药复方专利数据。采用中医传承辅助平台（V2.5）集成的药物频次、关联规则、复杂网络、熵聚类等方法，分析中药复方专利的主治证候及配伍规律。结果  纳入治疗心律失常的中药复方专利149项，包含药物614味。最常见的主治证候为心血瘀阻证（65次、43.62%）;高频药物有麦冬（43次、28.86%）、丹参（42次、28.19%）、炙甘草（37次、24.83%）、党参（34次、22.82%）、黄芪（34次、22.82%）等;常见药对有“麦冬-丹参”“炙甘草-党参”“麦冬-黄芪”等;常见角药有“炙甘草-麦冬-生地黄”“麦冬-丹参-人参”“麦冬-桂枝-五味子”等;重要关联规则有“炙甘草、生地黄→麦冬”“赤芍、人参→丹参”“柏子仁，黄芪→五味子”等;熵层次聚类得到的新处方有“党参、酸枣仁、人参、炙甘草”“琥珀、甘松、黄精、赤芍、山茱萸”等。结论  研发治疗心律失常的高效新药时，可考虑以心血瘀阻证为主治证候，以麦冬、丹参、炙甘草等为处方核心药物配伍加减。

关键词：心律失常;中药复方;专利;证候;配伍规律

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.10.023

中图分类号：R2-05;R259.417    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2018）10-0106-05

Study on Compatibility Rules of TCM Compounds for Treatment of Arrhythmia Syndromes Based on National Patent

YIN Chun-yuan^1，2， LIU Jian-xun¹

1. Institute of Basic Medical Science of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing Key Laboratory of Pharmacology of Chinese Materia Medica， Beijing 100091， China; 2. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

Abstract： Objective To analyze medication rules of TCM compounds forthe treatment of arrhythmia in the national patent database; To provide references for research and development of new medicine. Methods Computers were used to search the patent data about TCM compounds for the treatment of arrhythmia in National Patent Database from April 2003 to January 2018. Medicine frequency， association rules， complex networks， entropy clustering of Chinese auxiliary system （V2.5） were used to analyze treatment syndromes and compatibility rules. Results Totally 149 TCM compound patents for the treatment of arrhythmia were involved， including 614 kinds of Chinese materia medica. The most common treatment syndrome was heart-blood stasis syndrome （65 times， 43.62%）. The medicines with high frequency were Ophiopogonis Radix （43 times， 28.86%）， Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma （42 times， 28.19%）， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle （37 times， 24.83%）， Codonopsis Radix （34 times， 22.82%）， Astragali Radix （34 times， 22.82%） and so on. The common medicinal pairs were “Ophiopogonis Radix - Salviae Miltiorrhizae Radix”， “Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle - Codonopsis Radix”， and “Ophiopogonis Radix - Astragali Radix”. The common triple medicinal combinations were “Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle - Ophiopogonis Radix - raw Rehmanniae Radix”， “Ophiopogonis Radix - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma - Ginseng Radix et Rhizoma”， and “Ophiopogonis Radix-Cinnamomi Ramulus-Schisandrae Chinensis Fructus”. The important association rules were “GlycyrrhizaeRadix et Rhizoma Praeparata cum Melle， raw Rehmanniae Radix → Ophiopogonis Radix”， “Paeoniae Radix Rubra， Ginseng Radix et Rhizoma → Salviae Miltiorrhizae Radix”， and “Platycladi Semen， Astragali Radix → Schisandrae Chinensis Fructus”. New prescriptions obtained by entropy clustering were “Codonopsis Radix， Ziziphi Spinosae Semen， Ginseng Radix et Rhizoma， and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle”， “Amber， Nardostachyos Radix et Rhizoma， Polygonati Rhizoma， Paeoni Aeradix Rubra， and Corni Fructus”. Conclusion When developing high-efficiency new medicines for the treatment of arrhythmia， heart-blood stasis syndrome is considered as the treatment syndrome. The core medicines in prescriptions should be modified compatibility of Ophiopogonis Radix， Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle.

    Keywords： arrhythmia; TCM compounds; patents; syndrome; compatibility rules

心血管疾病是人群患病和死亡的首要原因，极高危国家心血管疾病死亡率为低风险国家2倍以上，而极高危国家主要集中于发展中国家^[1]。2017年6月发布的《中国心血管病报告2016》显示，目前，中国心血管病死亡人数居城乡居民总死亡人数之首。2004年在中国调查显示，35～59岁人群中房颤患病率为0.42%，60岁以上人群为1.83%，并呈上升趋势^[2]。心律失常是临床常见的心血管疾病，可使原有心脏疾病病情加重。目前，针对心律失常疾病主要有药物治疗与非药物治疗。药物治疗主要为化学药物治疗，如美托洛尔联合普罗帕酮可显著降低心律失常的发生率^[3];非药物治疗作为药物治疗的补充，主要指器械辅助治疗，但上述疗法均存在一定局限性。

中医药经过多年临床研究及对心律失常辨证分型的把握，对该病防治研发了大量疗效确切的复方专利。本研究基于国家专利数据库中治疗心律失常中药复方专利数据，采用中医传承辅助平台（V2.5）^[4-5]进行分析，为研发治疗心律失常的高效中药新药提供依据。

1  资料与方法

1.1  数据来源

登录国家知识产权局网站（http：//www.sipo.gov. cn/），点击进入“政务服务平台”界面，依次选择“专利申请”“专利公布公告查询”，进入“高级查询”界面，在“名称”项目中填写“心律失常 and 中药”，点击“查询”进行专利检索。检索专利公布时间范围：2003年4月-2018年1月。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：国家专利数据库中公布的全国范围內关于治疗心律失常的中药复方专利;国家专利数据库中治疗心律失常含中药提取物专利。排除标准：酒类、茶类及其他饮料类专利;保健品类专利;食品类专利;未在国家专利摘要中明确指出具体中药复方组成的专利;专利主要成分非中药/中药提取物。

1.3  数据规范及录入

参照2015年版《中华人民共和国药典》^[6]和《中药学》^[7]规范药物名称。中药提取物转换成中药名称后进行录入，中药药物组成相同的专利仅录入1次。建立心律失常中药复方专利数据库，录入专利药物组成数据，录入完成后进行2次核查，将相异率控制在5%以下。

1.4  数据分析

采用中医传承辅助平台（V2.5）对纳入数据进行统计分析，采用“数据分析”模块，包括药物频次统计、组方规律及中药复方新方挖掘等，对治疗疾病的核心药物及其组合关系进行探索。中医传承辅助平台（V2.5）由中国中医科学院中药研究所提供。本研究通过设置合理的“置信度”“支持度”“相关度”“惩罚度”，并进行熵聚类分析，得出核心组合，总结治疗心律失常中药复方专利药物的一般规律。

2  结果

2.1  一般资料

纳入治疗心律失常的中药复方专利149项，包含药物614味。单项专利药味数最多28味，最少2味，平均（11±5.64）味。

2.2  主治证候

149项治疗心律失常中药复方专利中最常见的主治证候为心血瘀阻证（65次、43.62%），其次为气阴两虚证（33次、22.15%），见表1。

2.3  高频单味药

149项治疗心律失常中药复方专利中高频药物有麦冬（43次、28.86%）、丹参（42次、28.19%）、炙甘草（37次、24.83%）、党参（34次、22.82%）、黄芪（34次、22.82%）等，见表2。

2.4  高频药对

设置支持度个数为15（10.07%）、置信度为1，得到149项治疗心律失常中药复方专利中常见药对有“麦冬-丹参”“炙甘草-党参”“麦冬-黄芪”等，见表3。

2.5  高频角药

设置支持度个数为8（5.37%）、置信度为1，得到149项治疗心律失常中药复方专利中常见角药有“炙甘草-麦冬-生地黄”“麦冬-丹参-人参”“麦冬-桂枝-五味子”等，见表4。

2.6  关联规则

设置支持度个数为6（4.03%）、置信度为0.78，得到149项治疗心律失常中药复方专利中重要关联规则有“炙甘草、生地黄→麦冬”“赤芍、人参→丹参”“柏子仁，黄芪→五味子”等，见表5。核心药物复杂网络见图1。

2.7  核心药物组合

根据检索出治疗心律失常方剂数据预读，设定相关度为8、惩罚度为5，聚类分析得出3味药物核心组合，见表6。

2.8  新处方

在核心组合基础上，运用无监督的熵层次聚类算法，得到8组3味中药的新方聚类核心组合，见表7。再聚类后得到新处方4首，并进行网络展示，见表8、图2。

3  讨论

目前，治疗心律失常西药长期服用易产生耐药性及不良反应^[8]。中医治疗心律失常在方剂药味选用上常结合临床诊治经验。《伤寒论》“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”成为历代治疗心律失常的经典方，并沿用至今。

心律失常的证候分型复杂，本研究分析149项治疗心律失常中药复方专利数据，得出常见的主治证候有心血瘀阻证（65次、43.62%）、气阴两虚证（33次、22.15%）、阴虚火旺证（17次、11.41%）、心阳两虚证（17次、11.41%）、痰火扰心证（7次、4.70%）及水气凌心证（6次、4.03%）等。心主血脉，心脉功能的正常维持必源于心气充沛、血液充盈以及脉道通利。气行则血行，心气不足难以运血而行，血液则无法充盈。心阴濡润心脏经脉，耗伤致心脏经脉失养，脉道则无法通利。心气与心阴二者俱损，故使心脏功能及节律失调。久病体虚、痰湿内阻或失血过多，致脉不充盈，心气难行血而瘀。瘀血积聚，阻塞心脉，血液无法输布，心脉血液则无法充盈，故使心脏功能及节律失调。

本研究纳入治疗心律失常的中药复方专利149项，包含药物614味，高频药物有麦冬（43次、28.86%）、丹参（42次、28.19%）、炙甘草（37次、24.83%）、党参（34次、22.82%）、黄芪（34次、22.82%）等。《神农本草经》载：“麦门冬，味甘，平。主心腹结气，伤中，伤饱，胃络脉绝，羸瘦，短气。久服轻身，不老，不饥。”故麦冬凉润养胃，疏经通络。麦冬含多种抗心律失常和扩张外周血管作用的小分子物质，如氨基酸、β-谷甾醇、沿阶草甾体皂苷、多量葡萄糖及葡萄糖苷等^[9]。《神农本草经》载：“丹参味苦，微寒。主心腹邪气，肠鸣，幽幽如走水，寒热积聚，破癥，除瘕，止烦满，益气。”丹参可治疗气血凝滞所致的痹證、心悸及血虚气滞诸证。丹参能扩张冠状动脉、增加冠脉流量，改善心肌缺血、梗死和心脏功能，调整心律，扩张外周血管，改善微循环，有抗凝、促进纤溶、抑制血小板聚集、抑制血栓形成的作用^[10]。

通过组方规律分析可知，149项中药复方专利中常见药对有“麦冬-丹参”“炙甘草-党参”“麦冬-黄芪”等，常见角药有“炙甘草-麦冬-生地黄”“麦冬-丹参-人参”“麦冬-桂枝-五味子”等，重要关联规则有“炙甘草、生地黄→麦冬”“赤芍、人参→丹参”“柏子仁，黄芪→五味子”等，基于复杂网络发现的核心药物有麦冬、丹参、炙甘草等，运用熵聚类方法提取出的新方组合熵层次聚类得到的新处方有“党参、酸枣仁、人参、炙甘草”“琥珀、甘松、黄精、赤芍、山茱萸”等。这与临床治疗该病多运用活血化瘀、补益气阴的辨治观点相符。

本研究表明，心律失常中药复方专利存在一定规律，研发高效新药时，可考虑以心血瘀阻证为主治证候，以麦冬、丹参、炙甘草等为处方核心药物配伍进行加减。本研究心律失常中医证候分析存在主观判断误差，有一定局限性。后期将结合药物药味、药性及名老中医治疗心律失常的临床经验进行深入研究，为临床研发治疗心律失常中药新药提供参考。

参考文献：

[1] PIEPOLI M F， HOES A W， AGEWALL S， et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice[J]. Kardiol Pol，2016，74（9）：821-936.

[2] 中国心血管病报告编写组.《中国心血管病报告2016》概要[J].中国循环杂志，2017，32（6）：521-530.

[3] ZHANG X Y. Effect analysis of metoprolol combined with propafenone in the treatment of arrhythmia[J]. Clinical Research & Practice，2018，3（4）：19-20.

[4] 郭建波，何庆勇，王阶，等.基于国家专利的中药复方治疗心力衰竭用药规律研究[J].中国中医药信息杂志，2018，25（8）：98-101.

[5] 卢朋，李健，唐仕欢，等.中医传承辅助系统软件开发与应用[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（9）：1-4.

[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社，2015.

[7] 钟赣生，刘树敏，宋捷民，等.中药学[M].北京：中国中医药出版社， 2013.

[8] 胡大一.抗心律失常药物的使用原则[J].中国医刊，2001，36（6）：7-8.

[9] 韦德慧，杨淑琴，刘菊芳，等.麦冬注射液的抗实验性心律失常和对离体心脏的作用[J].第一军医大学学报，1983，3（1）：23-26.

[10] 张政.加减补阳还五汤治疗不稳定型心绞痛的临床观察[D].沈阳：辽宁中医药大学，2007.