短暂头痛、神经功能缺损伴脑脊液淋巴细胞增多综合征的临床随访研究

候 越， 陈 静， 谢志颖， 王朝霞， 袁 云

短暂头痛、神经功能缺损伴脑脊液淋巴细胞增多综合征(the syndrome of transient headache and neurological deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis，HaNDL)是一种以偏头痛伴随短暂中枢神经系统局灶性症状和脑脊液淋巴细胞增加为主要特点的疾病，也称为伴脑脊液细胞增多的偏头痛综合征或伴短暂神经系统症状及脑脊液淋巴细胞增多的假性偏头痛。该病于1981年首次由Bartleson报道[1]，患者多在青年期发病[2]，少数在少年期发病[3]，没有明显的性别倾向[4，5]，主要表现为一次或多次发作的偏头痛样头痛，伴随偏瘫、偏身感觉障碍和言语障碍等发作性中枢神经系统症状，症状持续数小时到数天，一般在3 m内缓解，少数患者有病毒感染的前驱症状[6～8]。辅助检查除脑脊液可以发现淋巴细胞增多外，部分患者有颅内压力升高[9～11]、脑电图异常[12～14]，个别病例伴血流灌注异常[15，16]或大脑中动脉收缩舒张的异常[17]。该病极易与偏瘫型偏头痛、无菌性脑膜炎、脑膜脑炎和缺血性脑卒中混淆，并在最初接诊时进行血管造影而诱发新的发作[18]或进行了不必要的溶栓治疗[2，19，20]。本文报道1例HaNDL的临床、脑脊液及脑电图改变特点。

1 病例资料

患者，男，27岁。14 d前无明显诱因出现左下肢麻木感，逐渐上升至左上肢、左侧面部，伴随左侧肢体力弱，手持物不稳，行走需扶持，至当地医院就诊，期间又出现言语表达障碍，说不出话，看不懂字，但能听懂他人言语。语言障碍持续约5 min后好转，肢体麻木及无力症状持续约2 h后好转。好转后约10 min出现右侧颞部及眶周中度非搏动性胀痛，伴恶心，呕吐3次，持续约8 h后缓解。12 d前出现单纯的右侧颞部及眶周持续性胀痛，持续约5 h缓解。7 d前又出现右上肢麻木，并迅速扩展到右侧面部及左上肢，持续约10 min后缓解，数分钟后出现左侧颞部及眶周剧烈胀痛，头痛持续约10 h缓解。6 d前发作一次单纯的左侧颞部及眶周胀痛。3 d前又出现单纯右侧颞部及眶周胀痛，持续6 h缓解。既往没有偏头痛病史，家族中无类似发病者。为求进一步诊治收入我科。入院查体患者在症状发作间期，内科查体和神经系统查体无异常发现。

入院后14 d凌晨又出现左下肢麻木并逐渐扩展到左上肢及左面部，30 min后好转，麻木好转后出现右侧颞部及眶周胀痛，伴恶心、呕吐，5 h后缓解。当天夜间出现左脚麻木，而后扩展至左大腿、左上肢和右侧肢体，约40 min后好转。此后的3 h内反复出现言语表达障碍，每次持续数分钟后好转，间隔时间不定，共发作4次。发作时存在运动性失语、失写和左右失认。无头痛发作。次日复查头部MRI及DWI未见异常。22 d时患者又出现左侧颞部轻度头痛，持续4 h后好转。

辅助检查：血Epstein-Barr病毒(EBV)、单纯疱疹病毒1型(HSV-1)及巨细胞病毒(CMV)核酸检测阴性。眼底示右侧眼底视乳头鼻侧欠清晰，静脉略显迂曲。视神经鞘超声示球后3 mm视神经鞘直径(ONSD) 0.59 cm，明显高于目前公认的ONSD的最佳临界值[21]。经颅多普勒超声栓子监测阴性。发泡实验推注激活生理盐水后在Valsalva动作下双侧电脑中动脉可见多个微栓子信号。经食道超声心动示卵圆孔未闭，大小0.5 cm×0.2 cm，左心房及左心耳未见血栓。头部MRI及CTA未见异常。

对患者在多次发作和发作后进行脑脊液和脑电图检查。患者发作期的脑电图存在不同改变规律。第2次、第4次及第7次头痛发作时脑电图示背景α波率变慢，伴随双侧不对称慢波活动，左侧为主。第6次出现局灶性神经功能缺陷时脑电图检查示背景α波率更慢，慢波更多和更广泛，双侧不对称，左额极、左额中部、前中后颞、蝶骨电极著(见图1)。发作后数小时脑电图好转，但慢波活动仍较多，需数天至数周后恢复正常(见图2)。

患者在发作期和间期进行脑脊液检查(见表1)，发作时腰穿检查示压力升高、伴随蛋白和淋巴细胞增加。脑脊液流式细胞学检查示CD3+细胞 90.6%，CD19+细胞3.3%，CD16+CD56+细胞 3.7%，CD4+细胞54.7%，CD8+细胞29.7%，CD4+/CD8+比值1.84。发作后5 d腰穿压力升高，伴随脑脊液蛋白和淋巴细胞增多。未找见细菌、真菌、抗酸杆菌及新生隐球菌，脑脊液单疱病毒、EB病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、弓形体抗体均为阴性。血和脑脊液神经免疫学如寡克隆区带、抗神经元抗体(NMDAR、AMPA、VGKC、GABA抗体及Hu、Yo、Ri、CV2、PNMA2、Amphiphysin抗体)均为阴性。

给予患者阿昔洛韦抗病毒，口服甘油盐水降颅压治疗，出院后1月半余随访时彩色眼底照相示视乳头边界清晰。随访半年余未再发作上述症状。

表1 脑脊液检查

图1 第6次发作时脑电图，α波欠规则，双侧较多复形δ波及散在θ波，左侧多于右侧，左额极、额、前中后颞、蝶骨电极著

图2 第5次发作后1 w时脑电图，α波尚正常，左侧颞区及额中线少量θ节律，额颞区稍多δ波，左侧多于右侧

2 讨 论

本例患者表现为发作性的肢体麻木，偏瘫或言语障碍，发作形式多样，左右两侧均有发生。其后不久或单独出现头痛，虽伴有卵圆孔未闭，但结合脑脊液压力升高，蛋白和淋巴细胞增多，脑电图慢波增多及自限性病程，考虑诊断短暂头痛、神经功能缺损伴脑脊液淋巴细胞增多综合征。该病是最易误诊为缺血性脑卒中的疾病之一，Guillan报道了9例最初诊断为脑卒中的HaNDL病例，其中5例进行了溶栓治疗[2]。当患者表现出从一个脑功能区到另一个脑功能区的转移症状，感觉异常范围的逐渐扩展及不典型头痛时，需要警惕假性卒中的可能，因其不能从抗凝或溶栓治疗中获益[19]。

该患者的发病年龄在青年期，症状不具有刻板性，可出现双侧半球交替或同时累及现象[12]，发作频率没有规律可循，可以几天发作1次，也可以1 d发作数次，症状持续数分钟到数小时，缺乏规律性。其他报道也有类似的表现特点[5，22]。偏头痛样头痛是该患者的另一个主要症状，单独或伴随中枢神经系统症状出现，一般在中枢神经系统局灶性症状之后，其他文献报道的HaNDL患者也具有类似规律[2，16]。个别患者还可出现视野缺损[5，23]，眼外肌瘫痪[10，11]，甚至意识障碍[10，14，23]。

本例患者脑电图存在非癫痫性改变[6，19]，在发作期表现为背景波率变慢，左侧为主。多数报道的HaNDL患者脑电图异常也以增多的慢波常见，可与脑功能缺陷区相对应[6，12，13，24]。另外也可出现额区间歇性节律性δ活动及三相波[6，13，19]。类似脑电图的改变规律也出现在偏瘫型偏头痛患者中[25]。

该病最突出的辅助检查异常是脑脊液淋巴细胞增多，一般在17～351个/mm3之间，伴随蛋白升高(0.35～2.47 g/L)，糖和氯在正常范围[2，4]。56%的患者可伴初压升高[4]甚至导致症状性颅高压[9，10]，因此视神经鞘超声和彩色眼底照相对于颅内压的监测是必要的。淋巴细胞亚群分析其淋巴细胞增多以T淋巴细胞为主，少量B细胞及NK细胞，比例大致在正常范围[26]。我们的观察和其他报道均没有发现寡克隆区带或自身免疫性脑炎相关抗体的阳性[23]，多数患者没有发现脑核磁共振的异常[19]。1/4的患者在发病前有病毒感染史[5]，但并未找到病毒感染的证据，仅个别病例报道其合并的人疱疹病毒感染可能和发病相关[6，8]。在部分患者中检测到DNA修复蛋白抗体[27]或T型电压门控钙通道CACNA1H抗体[28]阳性，提示其可能和自身免疫相关。发作期存在不按动脉分布的脑血流减少[19]或血流灌注异常[2，16]可能和皮层扩散抑制机制相关。该患者存在卵圆孔未闭，可能仅仅为伴随现象，是否具有普遍意义还需要更多临床资料的积累分析。

综上，HaNDL的中枢神经系统局灶性体征多先于头痛出现或头痛单独出现，早期诊断需警惕假性卒中可能，发作期的脑电图异常改变可以延续到发作间期。