符合Amsterdam标准的结肠肿瘤患者异时结直肠肿瘤发病风险研究

周欣 杨柳 张晓梅 李东正 朱明 周建农 陈森清

Lynch综合征是错配修复蛋白相关基因胚系突变导致的常染色体显性遗传性临床综合征，突变携带者易于罹患结直肠癌和其他器官的相关恶性肿瘤，初次结直肠癌治愈后易于发生异时结直肠癌，因此，突变携带者罹患结肠癌后推荐施行预防性全结肠切除治疗以降低异时结直肠癌的发病风险［1-2］。Amsterdam标准是20世纪90年代依据肿瘤家族遗传特征与临床特征设立的筛检Lynch综合征的国际共识［3-4］。研究表明，符合Amsterdam标准的家系其遗传背景具有较大的异质性，包括错配修复缺陷和错配修复完好的两大类患者，前者属于Lynch综合征，后者现归类为家族性结直肠癌X综合征［5］。临床研究表明，符合Amsterdam标准的结肠癌患者结肠部分切除后具有相当高的异时结直肠癌和异时结直肠高危腺瘤的风险，故推荐全结肠切除作为手术选择之一［6］。

我国符合Amsterdam标准的患者易于发生异时结直肠癌报道不少［7］，但具体的发病风险尚报道不多，对此类患者的首选手术治疗方案也尚未形成专家共识。本文以南京医科大学附属江苏省肿瘤医院诊断登记的符合Amsterdam标准的家系患者作为研究样本，探讨了结肠肿瘤切除后异时结直肠癌和需要手术切除的高危结直肠腺瘤的发病风险及对生存的影响，为此类患者的手术方式选择提供临床证据。

资料与方法

一、临床资料

从南京医科大学附属江苏省肿瘤医院登记的遗传性非息肉病性结直肠癌综合征家系中筛选出因结肠癌或结肠腺瘤并行结肠切除治疗的患者，排除Ⅳ期患者，排除全结肠直肠切除患者。遗传性非息肉病性结直肠癌综合征诊断标准包括Amsterdam标准Ⅰ和Ⅱ［3-4］。

Amsterdam标准Ⅰ：（1）家族中至少有3名以上成员患有经病理证实的结直肠癌，且其中1人是另外2人的一级亲属；（2）至少有连续两代人发生结直肠癌；（3）至少有1名癌症患者发病年龄小于50岁；（4）排除家族性腺瘤性息肉病。

Amsterdam标准Ⅱ：（1）家族中至少有3名以上成员患有经病理证实的遗传性非息肉病性结直肠癌综合征相关恶性肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、肝胆系统癌、肾盂输尿管癌），且其中1人是另外2人的一级亲属；（2）至少有连续两代人发生癌症；（3）至少有1名癌症患者发病年龄小于50岁；（4）排除家族性腺瘤性息肉病。

二、数据采集

采集患者的年龄、性别、既往肿瘤史、家族史、基因检测结果、肿瘤临床病理特征、肿瘤微卫星不稳定状态、手术方法和随访结果。异时肿瘤定义为2个或2个以上原发性结直肠癌或高危腺瘤间隔6个月以上获得诊断，高危腺瘤定义为不适合内镜下摘除的需要腹部手术切除的腺瘤。肿瘤病理TNM分期采用AJCC第7版方法。结肠脾曲近侧结肠（包括结肠脾曲）定义为右侧结肠。结肠次全切除回肠乙状结肠吻合和结肠全切除回肠直肠吻合均归类于结肠全切除治疗。

三、随访

所有患者均接受术后随访，随访方法包括门诊定期复诊、南京医科大学附属江苏省肿瘤医院病案随访办公室信访、或电话随访。

四、统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。生存随访时间起始自手术日，终止于死亡时间或截尾于2017年6月30日。异时结直肠肿瘤随访期起始自手术日，终止于异时结直肠肿瘤诊断时间或死亡时间或截尾于2017年6月30日。生存率和异时结直肠肿瘤发病率采用Kaplan-Meier方法估算，组间差异采用log-rank检验比较分析。患者和肿瘤的临床病理特征与异时结直肠肿瘤发病风险的相关关系采用Cox回归分析法进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、纳入研究患者的具体情况

共有20个家系34例患者纳入本研究，符合Amsterdam标准Ⅰ的家系有16个，符合Amsterdam标准Ⅱ的家系有1个，同时符合Amsterdam标准Ⅰ和Ⅱ的家系有3个。有2个家系7位患者经基因检测证实有MLH1基因种系突变，其余18个家系未进行错配修复蛋白基因突变检测。无基因突变信息的18个家系中有11个家系先证者肿瘤微卫星高度不稳定，有2个家系先证者肿瘤微卫星稳定，有5个家系先证者肿瘤未行微卫星不稳定检测，也未行肿瘤错配修复蛋白免疫组化检测。34例患者，女性12例，男性22例，中位年龄45岁（30～81岁）。有3例患者既往有异时直肠癌病史，于南京医科大学附属江苏省肿瘤医院行直肠癌前切除治疗；有12例患者既往有异时结肠癌病史，于外院行结肠部分切除治疗。

有6例患者接受了全结肠切除，其中2例患者为同时双原发结肠癌。28例患者接受了结肠部分切除术，其中1例患肝曲和横结肠同时双原发癌，1例患升结肠和直肠同时双原发癌。术后肿瘤依照AJCC病理分期，多原发癌依照分期较高的肿瘤分期，0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期病例分别有2例、4例、22例、和6例。全组患者术后坚持每1～2年行肠镜筛查的仅10例（29.4%）。

二、异时结直肠肿瘤风险

本研究将异时结直肠癌和需要腹腔手术的腺瘤一并纳入异时高危结直肠肿瘤风险评估。6例接受全结肠切除治疗的患者，中位随访122个月（95～160个月），没有发生异时结直肠肿瘤。28例接受结肠部分切除治疗的患者，中位随访82个月（7～245个月），共有11例患者发生异时结直肠肿瘤，其中，10例（35.7%）发生异时结直肠癌，1例（3.5%）发生异时结肠腺瘤伴高级别上皮内瘤变。结肠部分切除组每1 000人/年异时结直肠肿瘤发病率为61.9%，与结肠全切除组比较差异具有统计学意义（P=0.047）。结肠部分切除组5年和10年累计异时结直肠肿瘤发病率分别为24.1%和48.2%。

三、异时结直肠肿瘤的临床病理特征与手术治疗

如表1所示，11例发生异时结直肠肿瘤的患者中有2例（18%）发生了异时直肠癌，其中，1例同时合并有结肠癌；10例（91%）患者发生了异时结肠肿瘤，9例发生了异时结肠癌，其中，1例为双原发结肠癌，1例患者发生高危结肠腺瘤，伴高级别上皮内瘤变（Tis）。所有发生异时结直肠肿瘤的患者均接受了第二次腹部结直肠手术，其中，5例（45%）接受了全结肠或全大肠切除。术后异时肿瘤依照AJCC病理分期，多原发癌依照分期较高的肿瘤分期，0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期病例分别有1例、4例、3例、2例、和1例。

四、患者生存状况

全组患者生存中位随访104个月（11～245个月），共有4位患者死亡。1例患者术后7年因结肠癌复发死亡；1例患者术后8年发生异时结肠癌（T1N0M0），术后17.5年因胆囊癌去世；1例患者术后8年发生异时双原发结肠癌（T3N1M0），术后9.5年因心脏病去世；1例患者术后6.5年因肺病去世。全组总体5年和10年生存率分别为100%和85.6%。结肠部分切除组与结肠全切除组总体生存率差异无统计学意义（P=0.306）；发生异时结直肠肿瘤的患者与没有发生异时结直肠肿瘤的患者相比总体生存率差异无统计学意义（P=0.901）。

表1 发生异时结直肠肿瘤患者的临床病理特征

五、结肠肿瘤相关的临床病理因素与异时结直肠肿瘤发病风险的相关关系

结肠部分切除患者异时结直肠肿瘤发病影响因素对结肠部分切除组的患者用Cox回归分析法分析结肠肿瘤相关的临床病理因素与异时结直肠肿瘤发病风险的相关关系，结果如表2所示。患者的年龄（95%CI：0.162～10.565；P=0.801）、性别（95%CI：0.125～3.607；P=0.641）、既往结直肠肿瘤切除史（95%CI：0.171～5.780；P=0.996）、肿瘤的部位（95%CI：0.185～2.997；P=0.679）、分 化 程 度（95%CI：0.328～6.632；P=0.613）、AJCC 分期（95%CI：0.087～6.083；P=0.76）与异时结直肠肿瘤的发病风险均无显著相关关系。

六、结肠全切除后功能状况

结肠全切除或次全切除的患者术后排粪次数增多，3～6次/日，患者对肠功能均基本满意。

讨 论

符合Amsterdam标准的家系遗传背景具有异质性已经为研究所证实，近60%的符合Amsterdam标准Ⅰ的家系具有基因错配修复缺陷，可归入Lynch综合征，近40%的家系无错配修复缺陷，其结直肠癌易感性遗传背景不明，目前暂被归入家族性结直肠癌X综合征［5］，部分可能属于衰减型家族性遗传性息肉病。临床上依据肿瘤家族史很容易筛选出符合Amsterdam标准的家系，但是在手术治疗前取得基因确诊却并不容易。首要的原因在于基因检测的费用昂贵；其次基因检测需要时间；另外，家系成员因担忧社会歧视拒绝基因检测也很普遍。综合上述原因，本组20个家系仅2个家系接受了基因检测获得Lynch综合征的基因诊断。本研究的资料显示临床上经常需要在缺乏明确的基因诊断的状况下治疗符合Amsterdam标准的家系成员。

我国符合Amsterdam临床标准的患者发生异时结直肠癌的报道不少。刘善润等［8］报道了15个符合Amsterdam临床标准和13个符合日本遗传性非息肉病性结直肠癌综合征临床标准的家系癌症成员126例，25例（20%）患者在初次结直肠癌手术后10年内因异时结直肠癌行手术治疗。蔡三军等［9］报道24个符合Amsterdam临床标准家系结直肠癌患者90例，15个符合日本遗传性非息肉病性结直肠癌综合征临床标准的家系结直肠癌患者33例，两组同时或异时多原发结直肠癌发生率分别为25.6%和18.2%。上述两项大样本的临床研究前者样本群体包含了符合日本标准的家系成员，后者将同时多原发癌与异时多原发癌均归于多原发癌一并报道，而且初次肿瘤包括了直肠癌；所以符合Amsterdam临床标准的结肠肿瘤患者结肠切除术后异时结直肠癌或腺瘤发病风险的可参考文献尚不多。

表2 结肠肿瘤临床病理特征与异时结直肠肿瘤发病风险的Cox回归分析结果

本研究的结果显示我国符合Amsterdam标准的结肠肿瘤患者结肠部分切除后发生异时结直肠癌的风险相当高，结肠全切除可以降低异时结直肠肿瘤的风险。28例符合Amsterdam临床标准的结肠肿瘤患者结肠部分切除术后中位随访82个月，10例（35.7%）发生了异时结直肠癌，1例（3.5%）发生异时结肠腺瘤伴高级别上皮内瘤；5年和10年累计异时高危结直肠肿瘤发病率分别高达24.1%和48.2%；6例接受结肠全切除或次全切除的患者中位随访122个月，没有发生高危异时结直肠肿瘤（P=0.047）。Kalady等［6］报道296例符合Amsterdam标准的结肠癌患者，中位随访104个月，253例（85%）行结肠部分切除的患者异时结直肠癌的发病率达25%，高危腺瘤发病率达22%，43例行结肠全切除或次全切除的患者异时结直肠癌发病率仅8%，高危腺瘤11%。Cirillo等［10］报道了47例符合Amsterdam标准的结肠癌患者，术后中位随访9年，36例行结肠部分切除的患者中11例（30.6%）发生了异时结直肠癌，11例行结肠广泛切除的患者中2例（18.2%）发生异时结直肠癌。我们报道的结肠部分切除术后异时结直肠癌发病风险和Cirillo等报道的风险接近，较Kalady等［6］报道的风险更高，原因可能在于本研究的样本较小，也可能与本研究的患者进行规范的肠镜筛查比例较低（29.4%）有关。Kalady等［6］的研究群体中高危腺瘤的发病率达22%，内镜随访中位间隔期25个月。可以推测，高危腺瘤如果没有及时内镜治疗，相当部分的腺瘤可能会进展至腺癌。Kalady等［6］和Cirillo等［10］的研究均发现结肠广泛切除术后仍然有可能发生异时结直肠癌或高危腺瘤，本研究中结肠次全切除组未发现异时结直肠癌或高危腺瘤，可能与本研究中结肠广泛切除的患者例数少有关。但本研究与Kalady和Cirillo等的研究结果均提示结肠广泛切除可以降低异时结直肠肿瘤的风险。

本研究发现患者的年龄、性别、既往结直肠肿瘤切除史、肿瘤的部位、分化程度、AJCC分期与异时结直肠肿瘤的发病风险均无显著相关关系。所以本研究不能参考上述临床病理因素来预估术后异时结直肠癌或腺瘤的风险。本研究结果也显示发生异时结直肠肿瘤的患者中有91%发生了结肠肿瘤，18%发生了异时直肠肿瘤，提示结肠部分切除的患者异时结直肠肿瘤发生的部位主要在结肠，如果行全结肠切除可以预防异时结肠肿瘤的发生。

预防异时高危结直肠肿瘤的目的包括减少腹部手术的风险和结直肠癌导致的死亡风险。本研究结果显示结肠部分切除组与结肠全切除组总体生存率差异无显著统计学意义（P=0.306）；发生异时结直肠肿瘤的患者与没有发生异时结直肠肿瘤的患者相比总体生存率也差异无显著统计学意义（P=0.901）。异时结直肠癌的发生没有导致显著的生存时间缩短，其原因可能在于本组病例结直肠癌根治术后治愈率高，总体5年和10年生存率分别达到100%和85.6%，4例死亡的患者中仅1例因结直肠癌死亡，到本研究随访截止，尚未有患者因异时结直肠癌死亡，但有1例异时结直肠癌病例确诊时已是晚期。因此本研究谨慎地认为异时结直肠癌如果在可治愈的病期得到有效的治疗，死亡风险可能较小。

在考虑全结肠切除或次全结肠切除治疗时，不得不考虑的问题是术后结直肠功能问题。本组患者中结肠全切除或次全切除患者排粪次数均增多，3～6次/日，但6例患者对术后肠功能基本满意。You等［11］比较201例结肠次全切除或全切除患者和321例结肠部分切除患者的肠功能，发现结肠全切除和次全切除患者较部分切除患者每日平均排粪次数增多（5 vs 4 vs 2），近30%的患者会感到社交和娱乐活动受到限制，40%的患者感到旅行受到限制，但总体生活质量评分三组患者差异无统计学意义。Haanstra等［12］比较了51例结肠部分切除和53例结肠次全切除的Lynch综合征患者的肠功能和生活质量，得到了相似的结果。

综上所述，本研究认为符合Amsterdam标准的结肠肿瘤患者结肠部分切除后发生异时结直肠肿瘤的风险和再次腹部手术的风险相当大，手术方式应该优先考虑结肠次全切除或全切除以降低异时结直肠肿瘤和腹腔手术的风险，也要告知术后排粪频次增多，但总体生活质量与局部切除相似。结肠部分切除后，如果能够密切进行肠镜随访，早期发现早期治疗异时结直肠癌，不显著增加死亡风险。