伊潘立酮的合成工艺改进

胡春勇，魏 娜，孟文娟，何 雷，陈刚胜

(江苏豪森药业集团有限公司， 江苏 连云港 222000)

伊潘立酮，化学名为4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，是由美国Vanda Pharma公司开发的精神类药物，2009年5月在美国上市，主要用于成人精神分裂症患者急性期的治疗。该药物对5-HT2和D2受体具有双重拮抗作用，对5-HT2拮抗作用强于D2受体，对肾上腺素α1受体也具有很高的亲和力，同时具有锥体外系不良反应小的特点[1-2]。

文献[3]公开了一种伊潘立酮的合成工艺，但此工艺反应步骤长，操作复杂，不适合工业化；文献[4-6]公开了伊潘立酮的常用合成方法，其中核心反应步骤如下所示：

文献[4-5]提供合成路线的原料易得，但是反应步骤长，并且原料A和原料B的反应时间长，导致能耗高，中间体2和原料C的反应将碳酸钾作为缚酸剂，在工业化生产中容易产生大量气体从而发生危险，文献[6]最后一步反应采用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦作为催化剂，大幅提升了成本。本研究在此基础进行了改进优化，将反应时间从30h缩短到了10h用氢氧化钠代替了碳酸钾、偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦，避免了产生大量气体导致危险的发生并且降低了成本，同时将粗品在2-甲基四氢呋喃和二乙氧基甲烷中采用程序降温方法进行重结晶，将产品的纯度提升到了99.93%。改进后的工艺更加适合工业化生产。

1 仪器与试剂

Bruker AV300核磁共振仪对产物进行1H NMR表征，TMS为内标，DMSO为溶剂；Waters Q-Tof microTM四级杆-飞行时间质谱仪，安捷伦1260液相色谱仪。原料A、原料B、购于上海邦成化工有限公司，原料C购于山东康诺生物科技有限公司，纯度均大于98.5%，其他试剂均采购于国药集团化学试剂有限公司。

2 实验部分

2.1 制备1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基)乙酮(中间体2)

将原料A(化学名2-甲氧基-4-乙酰基苯酚，15g，90mmol)、丙酮(150mL)、原料B(化学名1-溴-3氯丙烷，18g，110mmol)、碳酸钾(15g，100mL)加到反应瓶中，加热回流反应10h，反应完全，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮(45mL)洗涤，在45℃条件下真空干燥12h得到中间体2类白色固体22.4g，质量收率149.3%(以原料A计)。

2.2 制备4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(伊潘立酮)

在反应品中加入N,N-二甲基甲酰胺(24mL)，依次加入原料C(6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐，21.6g，80mmol)、中间体2(22.4g，90mmol)、氢氧化钠(12g，0.3mol)，反应液加热至90℃，保温搅拌反应20h应完全，冷却反应液，加入水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)，搅拌0.5h，分液，水相加入乙酸乙酯(200mL)提取，合并有机层，用水(150mL*3)洗涤，无水硫酸钠(200g)干燥2h，过滤，滤液浓缩干，加入乙醇(40mL)加热至回流，使固体全部溶清，冷却至室温，过滤，样品置于2-甲基四氢呋喃(100mL)和二乙氧基甲烷(30mL)中加入溶清，采用3℃/h的降温速率将温度降至15℃，保温搅拌6h过滤，得到样品在60℃条件下真空干燥12h，获得伊潘立酮样品18.3g，质量收率：81.7%， HPLC：99.93%，ESI-MS(m/z):427.25[M+H]+，1H NMR(300 MHz，DMSO)：1.81～1.87(m，2H)、1.92-1.94(t，J=2.8,2H)、1.99～2.04(d，J=14.1,2H)、2.09～2.15(t，J=8.4,2H)、2.46～2.50(m，2H)，2.52(s，3H)、2.95～2.99(d，J=11.7,2H)、3.09-3.21(t，J=18.6,1H)、3.82(s，3H)、4.06～4.14(t，J=12.1,2H)、7.07～7.11(d，J=11.1,1H)、7.24～7.35(t，J=15.4,1H)、7.44(s，1H)、7.59～7.62(d，J=7.5,1H)、7.66～7.68(d，J=8.1,1H)、7.97～8.01(m，1H)，13C NMR(300 MHz，DMSO)：26.7、26.8、30.6、34.0、53.5、55.0、56.0、67.3、97.6、110.9、112.2、112.8、117.7、123.6、124.2、130.2、149.1、152.9、161.8、163.4、165.3、196.8。

3 结论

路线所用的原料A、原料B和原料C均为市场上能够购得的化工中间体，价格便宜，路线中所用的其他试剂均为普通试剂，同时本工艺操作简单，安全，特别适合工业生产。