脑脊液C-反应蛋白和乳酸在开颅术后细菌性感染与无菌性脑膜炎中的鉴别价值

孟丽君 刘微丽

颅内感染是神经外科术后最为严重的并发症之一，其发生率为4.8%～7.4%[1-2]，临床以脑膜炎最为常见，而其中50%～75%为无菌性脑膜炎[3],细菌性感染所占比例相对较低。细菌性感染有较高的致残率及致死率，而无菌性脑膜炎一般预后较好，故及时地对术后颅内感染的类型做出准确的鉴别诊断尤为重要。目前颅内感染诊断主要依靠症状体征和脑脊液常规、生化、培养等实验室检查，但两者临床表现上极为相似，因此临床上将脑脊液培养作为颅内感染诊断的金标准。但脑脊液细菌培养阳性率较低，故两者的鉴别存在一定难度。近年研究[4]显示，脑脊液C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)与中枢神经系统感染密切相关，脑脊液乳酸可以在一定程度上反映中枢系统感染的类型[5]，但两者在开颅术后颅内感染中的鉴别价值仍存在争议[6-7]。故本研究通过对开颅患者术后细菌性感染和无菌性脑膜炎的脑脊液指标进行分析，探讨 CRP和乳酸在开颅术后颅内细菌性感染和无菌性脑膜炎中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2017年9月扬州大学附属医院重症医学科开颅术后48～72 h出现发热、脑膜刺激征、意识障碍加重等颅内感染临床症状的患者68例。根据颅内细菌性感染诊断标准[8]：①有头痛、发热(>38.5℃)、脑膜刺激征、意识障碍；②脑脊液细菌培养阳性或革兰染色发现致病菌；③若脑脊液培养阴性，脑脊液白细胞>1 000×106/L,脑脊液多核细胞比例>75%或脑脊液糖/血糖<0.4。同时满足①和②，或①和③者为颅内细菌性感染组；仅满足①条件者为无菌性脑膜炎组。其中细菌性感染组25例和无菌性脑膜炎组43例。细菌性感染组中，男性19例，女性6例；平均年龄(54.92±0.11)岁；蛛网膜下腔出血10例(40.00%)，自发性脑出血7例(28.00%)，颅脑外伤8例(32.00%)； APACHE Ⅱ评分[9](20.18±4.13)分。无菌性脑膜炎组中，男性30例，女性13例；平均年龄(53.14±0.12)岁；蛛网膜下腔出血18例(41.86%)，自发性脑出血12例(27.90%)，颅脑外伤13例(30.23%)；APACHEⅡ评分[9](20.63±4.52)分。两组的性别、年龄、原发病构成及APACHE Ⅱ评分差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

注：APACHE Ⅱ评分为急性生理和慢性健康状况评分

1.2 方法 所有患者在怀疑感染当天，经患者知情同意并签署同意书后，通过腰穿、脑室外引流、腰大池引流留取脑脊液标本6 mL。

1.4 观察指标 记录两组患者脑脊液白细胞数、葡萄糖、氯化物、蛋白质、CRP和乳酸的含量。脑脊液白细胞采用改良牛鲍计数板手工镜检计数法；脑脊液蛋白含量测定采用终点法，葡萄糖含量测定葡萄糖氧化酶法测，氯化物含量测定采用离子选择电极法测定，CRP含量测定采用免疫透射比浊法，乳酸含量测定采用Vitros250 测定仪。测定并比较两组患者上述指标的差异，并以两组脑脊液各指标敏感度为纵坐标、1-特异度为横坐标绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)。

2 结果

2.1 两组患者脑脊液各参数比较 细菌性感染组脑脊液中的白细胞数量、蛋白质含量、CRP、乳酸水平均高于无菌性脑膜炎组，糖低于无菌性脑膜炎组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者脑脊液氯化物差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组患者脑脊液各参数比较

注：CRP为C反应蛋白

2.2 脑脊液各指标诊断颅内感染的ROC曲线比较 脑脊液白细胞、葡萄糖、蛋白质、CRP、乳酸ROC曲线下面积比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。其中脑脊液CRP曲线下面积最大，其次为脑脊液乳酸。脑脊液乳酸最佳截断点4.5 mmol/L，其诊断的灵敏度为88.0%，特异度为88.4%，诊断指数为0.764；脑脊液CRP最佳截断点0.755 mg/L,其诊断的灵敏度为92.0%，特异度为83.7%，诊断指数0.757；脑脊液白细胞和蛋白质的诊断指数较低，分别为0.497和0.488。详见图1、2,表3。

图1 脑脊液白细胞、蛋白质、C-反应蛋白、乳酸诊断开颅术后颅内感染的ROC曲线

图2 脑脊液葡萄糖诊断开颅术后颅内感染的ROC曲线

指标曲线下面积95%CIP值最佳截断点值灵敏度(%)特异度(%)诊断指数白细胞(×106/L)0.7490.620～0.8780.001155652.097.70.497蛋白质(mg/L)0.8560.770～0.942<0.0012173.572.076.80.488葡萄糖(mmol/L)0.8310.734～0.942<0.0012.9780.7740.547CRP(mg/L)0.9270.86～0.986<0.0010.75592.083.70.757乳酸(mmol/L)0.8820.895～0.992<0.0014.588.088.40.764

注：CRP为C反应蛋白

3 讨论

颅内感染是开颅术后少见但较为严重的并发症，主要包括细菌性感染和无菌性脑膜炎两类。无菌性脑膜炎与良性复发性脑膜炎(Mollaret 脑膜炎)极为相似，但Mollaret 脑膜炎脑脊液中可见特征性Mollaret细胞[10]。临床上对于颅内感染的诊断实验室参考指标十分有限，而且混杂因素较多，脑脊液培养为颅内感染诊断的金标准，但其阳性率仅为10%左右[11]，故寻求新的可靠指标对两者鉴别成为近年研究的热点。本研究显示，细菌性感染组和无菌性脑膜炎组的脑脊液白细胞、蛋白质和葡萄糖比较差异具有统计学意义(P<0.05)，但进一步进行诊断效能分析显示脑脊液白细胞ROC曲线下面积在各指标中最低，其在最佳截断点时，灵敏度仅为52.0%，但其特异度为97.7%，提示脑脊液白细胞在排除开颅术后细菌性感染中有一定价值；脑脊液蛋白质和葡萄糖ROC曲线下面积较脑脊液白细胞略高，但其诊断指数亦仅分别为0.488和0.547。故传统的脑脊液常规及生化检查对开颅术后颅内感染类型的鉴别诊断效能较低。

近年来研究[4-5]显示，脑脊液CRP和乳酸在鉴别开颅术后的感染类型方面具有一定价值。CRP是人体被细菌感染或组织损伤后反应最为敏感的一种急性时相蛋白，在正常人血清中含量较少(0.068～8.2 mg/L)[12]，脑脊液中仅含有极少量的CRP，多数来自于血浆。颅内感染后，由于血脑屏障通透性增加，血浆中CRP进入脑脊液增多，因而在诊断颅内感染时，可将CRP作为参考指标之一。Siddiqui等[13]研究显示,在化脓性脑膜炎患者，CRP>0.6 mg/dL时，其诊断颅内感染的灵敏度为96.8%，特异度为89.2%。国内赵四军等[14]研究显示，CRP对老年颅脑手术后感染患者的诊断的灵敏度为89.13%，特异度为80.56%。本研究显示，CRP在感染组和无菌性脑膜炎组差异有统计学意义(P<0.05)，ROC曲线下面积最大，为0.927，最佳截断点为0.755mg/L，诊断的灵敏度为92%，特异度为83.7%,诊断指数0.757,与上述研究结果一致,提示CRP可作为开颅术后患者感染的鉴别指标之一。

乳酸是糖酵解的代谢终产物，脑脊液中的乳酸浓度可以反映中枢神经系统的糖酵解代谢情况。当脑脊液存在感染时，白细胞增加葡萄糖的无氧代谢，从而产生乳酸并降低pH 值，且脑脊液乳酸不受血乳酸水平的影响。因此，脑脊液乳酸浓度的检查可以在一定程度上反映中枢系统感染的类型。Sakushima等[15]的meta分析显示，脑脊液乳酸含量对于区别术后细菌性和无菌性脑膜炎是一个可靠的指标，最佳截断点为35 mg/dL。Zhang等[16]研究显示,脑脊液乳酸在神经外科术后细菌性脑膜炎的诊断最佳截断点为3.6mmol/L，灵敏度为76.36%，特异度为87.79%。本研究结果与上述研究相似，脑脊液乳酸在最佳截点4.5mmol/L时，其诊断的灵敏感略低于脑脊液CRP，但显著高于传统脑脊液常规和生化指标(P<0.05)，因此亦可作为开颅术后颅内感染的有效鉴别指标。

综上所述，神经外科术后细菌性和无菌性感染的鉴别仍是目前的难点，传统的脑脊液检查对两者鉴别诊断的效能较低，脑脊液CRP和乳酸对于神经外科术后感染类型的鉴别具有重要价值，但亦存在一定缺陷，故寻找更快、更准确的诊断方法，结合多种检查手段，建立多变量模型可能提高对术后颅内感染的预测性，可作为未来的研究方向。