散发型克-雅病中血清尿酸水平探讨

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人类朊蛋白病是一组由异常变构的朊蛋白在中枢神经系统异常沉积所致的一种罕见的快速致死性神经变性疾病[1]。近年来在国家疾病预防控制中心的支持下，河南地区发现不少朊蛋白病患者，河南地区也是全国朊蛋白病高发地区。散发型克-雅病(sporadic Creutzfeldt-Jakob disease;sCJD)为人类朊蛋白病中最为常见的一种。根据病因异常致病朊蛋白的来源不同，克-雅病可分为散发型、遗传型、医源型及变异型4种[2]，其中散发型最为多见，约占85%[3]。散发型克-雅病临床上常表现为快速进展性痴呆、视觉/小脑功能障碍、锥体/锥体外系症状、肌阵挛等。作为一种极其少见的疾病，克-雅病一旦发病，无任何有效疗法，迅速死亡，病死率100%。国内外临床研究已经发现散发型克-雅病具有明显的临床异质性，表现在核心临床症状的多样化、发病年龄不同及生存期不一等。除了遗传背景差异外，目前尚无其他确切原因解释此临床异质性。

虽然散发型克-雅病的发病机制尚未明确，但是氧化应激学说已成为发病机制研究的重要部分[4]。作为重要的体内天然的抗氧化物，血尿酸很早就被发现具有清除活性氧、活性氮及羟自由基，鳌合金属铁、抑制过氧化物歧化酶降解的能力[5]。近年来低尿酸水平陆续被发现与多种神经变性疾病有关，如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默[6-8]等。已有临床研究探索通过提高血清尿酸浓度，来干预帕金森病及急性脑梗死，并取得初步的疗效[9-10]。目前血清尿酸水平在朊蛋白病的的意义尚不明确。本研究首次在23例中国汉族散发型克-雅病患者中，回顾性探讨血清尿酸水平对散发型克-雅病的发病和预后的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2012年1月-2018年1月在郑州大学人民医院及第二附属医院神经内科临床诊断的散发型克-雅病患者23例(sCJD组)，其中男性13例，女性10例，平均发病年龄(59.39±10.09)岁。入选标准：①符合中国疾控中心推荐的sCJD临床诊断标准。即首先临床上具有进行性痴呆，临床病程短于2年，并且具备以下4种临床症候中的至少2种：a. 肌阵挛；b. 视觉或小脑障碍；c. 锥体和或锥体外系功能障碍；d. 无动性缄默。其次，辅助检查至少一项阳性：a. 在病程中的任何时期出现的典型的周期性尖慢复合波脑电图改变；b. 脑脊液14-3-3蛋白阳性；c. MRI-DWI像或FLAIR像上存在2个以上皮质异常高信号“缎带征”和/或尾状核/壳核异常高信号。②本组sCJD患者还完善了包括自身免疫性脑炎抗体在内的其他检查，主要围绕快速进展性痴呆及特征性头颅MR异常进行鉴别诊断，尤其是代谢性脑病和自身免疫性脑炎[11-13]。③有完善详细的临床资料，所有病人均完善了头颅核磁共振成像、脑电图、脑脊液14-3-3蛋白检测、 朊蛋白基因(PRNP)[14]测序，其中脑脊液14-3-3蛋白检测及PRNP基因筛查均由中国疾控中心朊病毒病室完成。

选择同期本院体检中心年龄和性别匹配的健康体检者23例作为健康对照组，其中男性8例，女性15例，平均年龄(56.78±10.11)岁。所有参与者都来自河南省内，本课题获得郑州大学人民医院及第二附属医院伦理委员会批准。

1.2研究方法 收集所有sCJD患者及正常对照的发病年龄、性别、临床及辅助检查结果、生存期等资料。sCJD患者均在发病后在我院确诊时进行抽血检验。所有受试者均于早晨空腹时抽取静脉血，应用Roche MODULARP-900全自动生化分析仪测定血清尿酸水平。受试者均未服用可能影响血清尿酸的相关药物(如阿司匹林、氢氯噻嗪等)。

1.3统计方法 采用SPSS22.0统计软件，对计数资料分组进行正态分布检验，符合正态分布的连续变量组间比较使用t检验，不符合正态分布的连续变量分析使用非参数检验，分类变量组间分析使用卡方检验。符合正态分布的两因素间的相关性分析使用Pearson检验，不符合正态分布的两因素间的相关性分析使用Spearman检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1一般资料 sCJD组与对照组在年龄、性别上比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。23例散发型克-雅病患者均完善了头颅核磁共振成像、脑电图、脑脊液14-3-3蛋白检测、 PRNP基因测序等检查。其中16例(69.57%)头颅核磁上见DWI上超过2个脑叶的“缎带征”和/或基底节异常高信号。11例(47.83%)患者脑电图上见典型的周期性三相波。脑脊液14-3-3蛋白阳性者18例(78.26%)，23例患者的PRNP基因检测均未发现致病突变，129位氨基酸多态性检测结果均是M/M纯合型。

2.2sCJD组与对照组血清尿酸比较 sCJD组血清尿酸水平(215.83±71.92)μmol/L显著低于对照组(264.35±73.67)μmol/L，差异有统计学意义(t=2.260,P=0.029，表1)。

2.3血清尿酸水平与病程的相关性分析 血清尿酸检验时即疾病确诊时的病程不符合正态分布，故采用Spearman法进行相关性分析。结果示血清尿酸水平和血液检验时的病程无相关性(ρ=0.205，P=0.35)。

2.4血清尿酸水平对发病年龄及生存期的影响 我们以血清尿酸中位数211 μmol/L为界，将sCJD组分为低尿酸组(血尿酸<211μmol/L)及高尿酸组(血尿酸≥211 μmol/L)。应用Mann-Whitney U检验，比较两组发病年龄及生存期有无差异。结果发现低尿酸组与高尿酸组生存期比较，其发病年龄更低(55.83 VS 63.27；U=99.500,Z=2.066，P=0.039)，而生存期两组之间无统计学差异(6.58 VS 9.45；U=77.500,Z=0.713，P=0.476)。(表2)。同时我们应用Kaplan-Meier法描绘两组生存曲线，并Log-rank 法进行检验，结果显示，不同水平尿酸的sCJD患者其生存时间的差异无统计学意义(Log-rank检验统计量χ2=1.02，P=0.31),(图1)。

表1 sCJD组与对照组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between sCJD group and control group

注：a为sCJD组与对照组比较的t值，b为sCJD组与对照组比较的χ2值。

表2 血清尿酸水平对sCJD发病年龄、生存期的影响Tab.2 Effect of serum uric acid on the age of onset and survival of sCJD

图1 高低尿酸组sCJD患者Kaplan-Meier生存曲线评估Fig.1 Kaplan-Meier survival curve assessment of sCJD patients with high and low uric acid

3 讨 论

我们首次在中国汉族散发型克-雅病人群探讨了血清尿酸水平在散发型克-雅病人群的意义。主要有以下发现：1)sCJD患者的血清尿酸水平明显低于健康对照者；2)在sCJD患者中，血清尿酸水平与发病年龄相关，血清尿酸水平高，发病越晚；3)血清尿酸水平与生存期无关。

已有研究提示散发型克-雅病中存在明显的氧化应激损伤。如克-雅病患者的血清和脑脊液中存在脂质过氧化现象[15]。组织病理上，克-雅病患者脑皮质中发现过量的氧化、糖基化，脂质氧化，硝基化等氧化应激现象[16]。以朊蛋白106-126肽段(PrP106-126)诱导的经典朊蛋白病细胞模型中发现，PrP106-126感染可引起持续的氧化应激反应，最终导致宿主细胞的死亡。

尿酸是嘌呤代谢的产物，血液约50%的抗氧化能力来自尿酸，目前在克-雅病人中，仅有Tamuna等人发现vCJD患者脑脊液中尿酸水平下降[17]，而在sCJD患者中尚无类似研究。本研究发现sCJD患者的血清尿酸水平明显低于健康对照者，说明低血清尿酸水平为朊蛋白病的易感因素，增加了sCJD的发病风险。因sCJD是慢性消耗性疾病，血清尿酸水平可能随病情进展而降低，我们进一步对血清尿酸水平与抽血检验时的病程进行了相关性分析，未发现二者相关,进一步说明血清尿酸水平高低影响着sCJD的发病，而非病情发展的结果。此外，我们还探讨了血清尿酸水平对发病年龄及生存期的影响，发现血清尿酸水平越高，发病年龄越晚，但血清尿酸水平与生存期无关。我们推测尿酸可能通过抗氧化应激的作用对sCJD的发生及发展产生影响，进一步可在细胞或动物模型上明确尿酸神经保护作用的机制研究。

本研究存在一定的局限性，血清尿酸水平还受到遗传因素及饮食因素的影响，但因本研究入组者均来自河南地区，饮食习惯差异应该较小。此外，因克-雅病极其罕见，本研究纳入的病例数较少，下一步可以继续收集该病患者，增加样本量。

综上，在中国河南地区部分人群中低尿酸可能为散发型克-雅病的易感因素，且与发病年龄有关。未来还需要更多的临床和实验研究证实高血清尿酸水平对散发型克-雅病的神经保护作用。