低分子肝素钙联合灯盏花素预防肾病综合征患者静脉血栓形成效果观察

雷平

(湖南省人民医院，长沙410000)

肾病综合征是临床较常见的疾病之一，因白蛋白大量丢失，脂蛋白合成代谢增加和分解代谢减少，凝血、抗凝、纤溶因子系统失衡，使患者存在血液高凝状态。在肾病综合征治疗过程中，大量利尿剂、糖皮质激素等药物的使用导致患者血液浓缩及黏滞性增加，进而加重高凝状态。静脉血栓栓塞症是肾病综合征常见的并发症之一，主要包括深静脉血栓以及肺静脉血栓，二者也可相互影响。有研究证实[1]，约50%的深静脉血栓伴随有或无症状的肺栓塞，而80%的肺栓塞都伴有深静脉血栓，严重影响患者生存质量、威胁患者生命安全。另外，血液高凝状态还会加重肾脏负荷、肾小球滤过屏障损伤、蛋白尿等。目前，临床常用低分子肝素钙常规预防肾病综合征患者静脉血栓，但效果尚不理想[2]。为进一步提高疗效，我们在常规低分子肝素钙抗凝治疗基础上加用灯盏花素粉针静脉注射，以观察对肾病综合征患者血液高凝状态的影响及对静脉血栓的预防作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012年5月～2016年6月湖南省人民医院住院治疗的肾病综合征患者。纳入标准：①符合中华医学会肾脏病分会制定的肾病综合征诊断标准[3]；②经肾穿刺活检证实为原发性肾病综合征；③自愿作为受试对象，签署知情同意书；④依从性好，可定期至我院进行随诊。排除标准：②患有严重感染、恶性肿瘤、全身系统性免疫疾病；③患有出血性疾病或其他影响凝血功能的疾病；④药物过敏或无法耐受药物。共选取患者82例，按随机数字表法分为两组各41例。观察组男25例、女16例，年龄(44.43±8.26)岁；其中IgA肾病5例，微小病变性肾病(MCD)3例，膜性肾病(MN)23例，系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)3例，局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)7例。对照组男28例、女13例，年龄(42.24±6.09)岁；其中MCD 1例，MN 22例，MsPGN 2例，FSGS 6例。本研究经医院医学伦理委员会批准，两组性别、年龄及病理类型具有可比性。

1.2 治疗方法 两组入院后均给予激素、降压等对症治疗，行穿刺活检术者术后24 h开始抗凝治疗。对照组皮下注射低分子肝素钙85 IU/kg，2次/d；观察组在对照组基础上应用灯盏花素粉针20 mg，溶于250 mL生理盐水中静脉滴注，1次/d。在随访过程中，两组患者根据病情发展调整用药剂量。

1.3 血浆凝血指标、24 h尿蛋白检测及静脉血栓检查方法 分别于用药前及用药后第14天，取静脉血检测血浆凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(ATPP)、D-二聚体，收集尿液检测24 h尿蛋白；治疗第14天，行下肢深静脉、肾血管静脉彩超观察血栓情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后血浆凝血指标及24 h尿蛋白比较 与治疗前比较，两组治疗后血浆PT、APTT均延长而血浆D-二聚体、24 h尿蛋白均降低(P均<0.05)。与对照组比较，观察组治疗后血浆PT、APTT延长而D-二聚体、24 h尿蛋白降低(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血浆凝血指标及24 h尿蛋白比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.2 两组静脉血栓发生情况比较 治疗后，观察组出现肾静脉血栓1例(肾区胀痛、肉眼血尿等症状)，对照组出现肾静脉血栓6例(均有肾区胀痛，其中3例出现肉眼血尿、1例出现急性肾损伤)、下肢静脉血栓3例(均有单侧下肢水肿、双侧肢体周径不对称)。观察组深静脉血栓发生率2.44%，低于对照组的21.95%(P<0.05)。

3 讨论

静脉血栓是肾病综合征最常见且最严重的并发症，其防治也是临床关注的热点。目前，对于肾病综合征患者DVT的发生机制尚未达成一致共识。Loscalzo等[4]研究发现，在肾病综合征的发生、发展过程中，大量蛋白包括抑制血栓形成的蛋白从尿中丢失促进了血栓的形成，这些蛋白主要包括抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S等。白蛋白丢失还导致低蛋白血症，继而引起肝脏代偿性合成增加，除脂蛋白合成增加外，还包括纤维蛋白原、凝血因子V及血管性血友病因子(vWF)等。此外，肾病综合征患者凝血系统激活、血小板功能亢进也是导致血栓形成的重要机制之一，主要表现为血小板释放大量活性物质导致血小板聚集、黏附能力增高、血小板表面相关标志物表达增加等。

静脉血栓主要包括肾静脉血栓、肺血栓栓塞、下肢静脉血栓等，严重时可导致患者死亡。Rostoker等[5]研究指出，肾病综合征合并肾静脉血栓的发生率约为21.4%，而引起肺栓塞的发生率约为14%。Kerlin等[6]研究发现，肾病综合征高凝状态下，膜性肾病患者最易发生静脉血栓尤其是肾静脉血栓，发生率可达到30%～45%，其次是MCD和FSGS。血栓栓塞主要发生在静脉系统内，肾静脉血栓最为常见，其次是下腔静脉和肺静脉。在血栓形成时需常规使用溶栓或抗血小板药物治疗，而目前临床上对于预防性使用抗凝治疗还存在争议。多个研究表明，对肾病综合征患者给予低分子肝素抗凝治疗能更快达到临床缓解，可能是因预防性抗凝减少肾脏内微血栓形成，减少肾脏负荷[7～9]。黄茂等[10]研究显示，低分子肝素联合糖皮质激素作为肾病综合征治疗的常用手段，不仅可以发挥较强的抗凝作用，预防血栓形成，而且还具有抗炎、抗增生等作用，可有效降低24 h尿蛋白、血脂等水平，减轻肾脏损伤。但是值得注意的是，低分子肝素抗凝作用的发挥需要依赖抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)，然而许多患者因为大量蛋白尿导致体内AT Ⅲ不足，使得低分子肝素在临床效果大大降低。

灯盏花素注射液是一种较高效的活血化瘀药物，可通过调节凝血与抗凝系统来发挥作用。苏延玲等[11]研究发现，灯盏花素可以抑制血小板聚集，降低血液黏滞度，还可降低纤维蛋白原水平，起到改善微循环、预防血栓形成等作用。其在心血管疾病如冠心病、高血压以及急性脑卒中、糖尿病肾病等应用较为广泛，近年来也越来越多的应用于肾脏疾病的治疗。此外还有研究指出，灯盏花素可通过抑制血管内皮细胞生长因子、降低氧化应激水平来改善循环[12,13]。血浆PT、APTT、D-二聚体均是反应凝血功能的重要指标。患者血浆凝血系统亢进或有高风险的血栓形成时，血浆PT、APTT均明显降低。戴海英等[14]研究发现，肾病综合征患者血浆D-二聚体水平较正常人明显升高，检测血浆D-二聚体水平不仅能特异性的反映肾病综合征患者的血液高凝及血栓形成状态，还能作为检测抗凝治疗效果的敏感指标。邱英等[15]研究发现，使用ARB类药物联合灯盏花素治疗糖尿病肾病的临床有效率及降低尿白蛋白排泄率、24 h尿蛋白、血肌酐、血尿素氮方面均优于单用ARB类药物。本研究结果显示，与治疗前比较，两组治疗后血浆PT、APTT均延长而血浆D-二聚体、24 h尿蛋白均降低。与对照组比较，观察组治疗后血浆PT、APTT延长而D-二聚体、24 h尿蛋白降低。观察组深静脉血栓发生率2.44%，低于对照组的21.95%。有多个研究表明，这两种药物在冠心病、肺心病、脑梗死、糖尿病肾病等疾病治疗中存在协同作用[15～17]。因此，我们认为灯盏花素可能通过与糖皮质激素、低分子肝素等药物的协同作用，改善高凝状态发挥肾脏保护作用，并预防静脉血栓形成，其机制需进一步研究。