补充外源性维生素D对老年溃疡性结肠炎患者氧化-抗氧化失衡、肠道黏膜屏障和临床预后的影响*

陈风慧，王晓华，范春梅

1.西电集团医院急诊科(西安710077),2.陕西学前师范学院卫生所 ( 西安710061)，3.陕西省延安市人民医院消化内科(延安716000)

主题词 结肠炎，溃疡性/治疗 维生素D/治疗应用 氧化性应激 @肠道黏膜屏障 预后

溃疡性结肠炎(UC)是消化内科较为常见慢性炎症性肠病(IBD)，其发病因素主要为遗传、环境因素、饮食改变和免疫紊乱等，其主要临床表现为腹泻，黏液样血便伴有腹痛，病程迁延不愈，且反复发作，严重影响患者身心健康和生活质量[1]。近些年的研究表明，机体氧化-抗氧化失衡造成的氧化应激、肠道黏膜屏障受损在UC发生发展，且与患者病情严重程度和预后情况密切相关[2-3]。如何恢复机体氧化-抗氧化平衡，保护肠道黏膜屏障功能对于改善UC患者预后就显得十分必要。目前UC的治疗尚无特异性的方法，主要采用5-氨基水杨酸类药物实施对症治疗，然而大量临床研究表明，单纯的应用此类药物的综合疗效仍不能达到临床预期，且治疗后复发率较高[1]。维生素D是维持机体骨骼发育及钙磷代谢的必需维生素，近些年研究证实，维生素D具有类激素样作用，还具有免疫调节、抑制炎症反应和应激反应等诸多功效。本研究观察充外源性维生素D对老年UC患者氧化-抗氧化失衡、肠道黏膜屏障和临床预后的影响，现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2016年2月至2018年2月我院收治的82例老年UC患者为研究对象，纳入标准：年龄≥60岁，且UC诊断符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》[4]相关诊断标准，并经过内镜检查和组织病理学所证实；患者病情为轻中度，改良Mayo评分<11分；病程超过3个月；排除标准：其它炎症性肠病(克罗恩病、肠易激综合征等)，肠结核，肠道肿瘤，既往有胃肠道手术病史，肠穿孔或肠梗阻，严重心、肝、神等障碍功能不全，妊娠和哺乳期女性，精神障碍和认知功能不全，过敏体质者，纳入前服用过维生素D制剂、糖皮质激素和氨基水杨酸制剂等药物者。将82例患者按照随机数字表分为观察组和对照组:观察组40例，男22例，女18例，年龄24～62岁，平均(42.30±10.48)岁，病程1～10年，平均(4.31±1.30)年；对照组42例，男22例，女20例，年龄27～63岁，平均(43.45±12.56)岁，病程1～12年，平均(4.57±1.46)年。两组年龄、性别、病程等一般临床资料比较差异均无统计学意义 (P均>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法 两组均接受常规基础治疗，包括调节饮食(避免服用辛辣食物、海鲜和奶制品，戒烟戒酒)，调节情志；对照组给予美沙拉秦肠溶片口服治疗(国药准字H20103359)，首次口服剂量为1.5g，3次/d；当病情稳定后改为维持量：1.5g，2次/d，共治疗3个月。每次均在饭前1h服药。观察组在对照组基础上给予骨化三醇(国药准字J20100056)，每次口服0.25μg，每日1次，疗程3个月。

3 观察指标 记录两组治疗前后改良Mayo评分，该评分是评价UC活动性、病情严重程度和临床控制情况的重要工具，包括排便次数、便血、内镜发现、总体评价共4个部分，总分值为0～12分，分值越高表示活动性越高，临床控制情况越差[4]。记录两组治疗前后血清丙二醛(MAD)、超氧化物歧化酶(SOD)、二胺氧化酶(DAO)和D-乳酸水平。记录两组治疗前后炎症性肠病生存质量问卷(IBDQ)，其反映了患者生活质量情况，包括肠道症状(10个问题)、全身症状(5个问题)、情感功能(12个问题)、社会功能(5个问题)共4个维度，32个问题(每个问题1～7分)，总分为32～224分，分值越高表示生活质量越高[5]。两组治疗结束后均随访半年，记录两组复发情况。

4 临床疗效评定 参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》[4]相关标准制定临床疗效，治愈：患者治疗后临床症状完全缓解，内镜检查可见肠黏膜基本正常；显效：患者治疗后临床症状明显缓解，内镜检查可见肠黏膜显著改善，但仍可见部分假息肉和轻度的活动性炎症；有效：患者治疗后临床症状有所缓解，内镜检查可见肠黏膜炎症有一定程度改善；无效：患者治疗后临床症状、内镜检查均未见改善甚至恶化。总有效率=(显效+有效)/治疗总例数×100%。

结 果

1 临床疗效比较 观察组临床疗效显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较[例( %)]

注：与对照组比较，#P<0.05

2 两组治疗前后改良Mayo评分比较 两组治疗后改良Mayo评分系统单项(排便次数、便血、内镜发现、总体评价)和总分值均显著降低，观察组治疗后以上评分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后改良Mayo评分比较分)

注：与治疗前比较，#P<0.05,与对照组比较，*P<0.05

3 两组治疗前后氧化应激、肠道黏膜屏障指标比较 两组治疗后血清MAD、DAO和D-乳酸水平均显著降低，SOD水平升高，观察组治疗后以上指标均优于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后氧化应激、肠道黏膜屏障指标比较

注：与治疗前比较，#P<0.05;与对照组比较，*P<0.05

4 两组治疗前后IBDQ评分比较 两组治疗后的IBDQ量表中的肠道症状、全身症状、情感功能、社会功能和总评分均显著升高，观察组治疗后以上指标均低于对照组(P<0.05)；观察组复发率低于对照组，见表4。

表4 两组治疗前后IBDQ评分比较分)

注：与治疗前比较，#P<0.05;与对照组比较，*P<0.05

5 复发情况比较 两组治疗后均随访半年，对照组8例，复发率为19.05%；观察组2例复发，复发率为5.00%，观察组复发率显著低于对照组(P<0.05)。

讨 论

UC与克罗恩病、肠易激综合征统称为IBD，其好发于20～50岁的人群，男女发病无显著差异，该病不仅表现出反复或持续性的腹痛，腹泻或黏液脓血便，还常伴有全身症状，且复发率高，有一定的癌变风险。目前关于UC的发病机制尚不完全清楚，近些年研究表明，机体氧化-抗氧化系统失衡诱发的氧化应激参与了其发病的整个病理生理过程[2]。通常机体中的氧化-抗氧化系统维持在一个动态平衡过程，以及时清除体内过多的氧自由基。SOD是机体重要的抗氧化酶，是清除氧自由基的活性酶；MAD则是氧化应激中的脂质过氧化代谢产物，是反映氧化应激程度的重要指标[6]；有报道显示，UC患者由于氧化-抗氧化失衡，导致SOD活性水平降低，而MAD表达水平升高，导致氧化应激发生，大量氧自由基蓄积在组织内，不仅直接造成肠道黏膜上皮细胞的脂质过氧化损伤[7]；还激活核因子-κB(NF-κB)炎症信号转导通路，导致肠道局部炎症反应而诱发UC[7]。肠道黏膜屏障受损是UC发病的另一个机制和病理环节之一[3,8]。肠道黏膜屏障包括微生物屏障、化学屏障和机械屏障，是抵抗外界病原体、理化致病因素侵袭的防御性保护系统，是维持肠道黏膜免疫稳定和微生态平衡的关键因素。血清DAO和D-乳酸是间接评价肠道黏膜机械屏障和化学屏障的生化指标，当肠道受损时，肠道黏膜通透性增加，肠黏膜绒毛细胞中的DAO和D-乳酸可进入外周血中导致其含量显著增高[9]。有研究显示，UC患者中肠道黏膜屏障受损较为突出，不仅可加重局部T细胞功能免疫紊乱，还能够诱发炎症反应促进UC病情恶化，不利于预后转归[3,8]。

目前，UC的治疗是临床棘手问题之一，虽然临床中对该病发病特点和病理机制研究的不断深入，然而仍缺乏特异性的治疗方法。目前治疗的原则仍是以缓解UC患者肠道症状和全身症状，提高生活质量为主[4]。美沙拉嗪是治疗UC的最常用的药物之一，其主要活性成分为5-氨基水杨酸(5-ASA)，能够抑制肠道黏膜局部的白三烯以及前列腺素的合成释放，减轻其炎症反应和肠道黏膜通透性，促进肠道黏膜上皮细胞损伤修复[10]。该药作用安全，不良反应少，患者耐受性较好。然而有研究显示，UC患者单纯应用美沙拉嗪治疗的综合疗效仍不满意，其治疗总有效率为72%，复发率约为18%左右[10]。因此目前临床中多在该药基础上，给予联合用药方式治疗UC，可获得事半功倍的疗效。

维生素D是机体重要的调节钙磷代谢和骨代谢的必需维生素，参与了免疫功能调节、炎症反应、氧化应激和细胞增殖等多种生理功能。有报道显示，老年人中普遍存在维生素D缺乏或不足，且与自身免疫系统疾病，心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤的发生密切相关。近些年的研究显示，维生素D不足或缺乏可诱导免疫失衡、氧化应激和炎性反应而引起IBD[11]。动物实验显示，补充维生素D制剂以干预豚鼠溃疡性结肠炎模型后显示，豚鼠疾病活动指数评分、TNF-α水平和髓过氧化物酶(MPO)活性水平显著降低，提示了维生素D能够抑制肠道黏膜单核细胞和中性粒细胞激活，抑制氧化应激，发挥肠道黏膜的保护功效[12]。另一项研究表明，在给予外源性活性维生素D[1,25-二羟基维生素D3]干预后，UC小鼠模型肠黏膜腺体和黏膜缺损情况显著改善，肠道内TGF-β蛋白表达显著降低，肠道黏膜和黏膜下层炎性细胞浸润显著减少[13]。另有临床研究显示，无论患者是否存在维生素D缺乏或不足，给予外源性维生素D治疗能够抑制Th17细胞增殖，并阻断肠道黏膜中的IL-17和IL-23等炎性细胞因子合成，减轻其对肠道黏膜的局部浸润和炎性损伤，从而降低UC的复发率，且安全性好[14]。此外，维生素D还能够通过与细胞中维生素D受体(VDR)相结合发挥抗氧化，清除氧自由基，抗菌消炎，促进肠道黏膜屏障损伤修复，维持肠道稳态平衡，保护肠黏膜免疫和机械屏障的完整性的功效[15]。

综上所述，观察组临床疗效显著高于对照组；两组治疗后改良Mayo评分显著降低，观察组治疗后以上评分均低于对照组；两组治疗后血清MAD、DAO和D-乳酸水平均显著降低，SOD水平升高，观察组治疗后以上指标均优于对照组。两组治疗后的IBDQ量表评分均显著升高，观察组治疗后以上指标均高于对照组；观察组复发率低于对照组。提示了补充外源性维生素D可显著缓解老年UC患者病情，提高临床疗效，降低复发率，改善生活质量，其机制可能与其促进氧化-抗氧化平衡，保护肠道黏膜屏障有关。