关于淀粉浆对颗粒影响的解析

成良钰

(江苏天士力帝益药业有限公司,江苏淮安 223003)

为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究,国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》,2017年第140号,于2017年8月21日正式颁布[1]。对辅料用量变更进行了明确要求,其中粘合剂的用量只能容许0.5%的变更,此文的出台,预示着制药行业过去那种粘合剂可以随意调配的时代将一去不复返。这就要求企业技术工作者对产品的工艺稳定性付出更大的努力,尽量少变更,不可避免时,也只能做有限的变更。要做到这些,需要企业从源头把好关,在研发阶段就要设计好,工艺稳定后交付生产;放大生产时,要求设备性能要稳定,供应的原辅料性质稳定,生产过程标准化,杜绝随意操作。制药工艺中常用粘合剂是淀粉浆,在此结合自己多年的经验关于淀粉浆对颗粒影响,进行一个简单的解析。

相信许多制药技术人员都遇到过这种情况,按处方要求加入同样量淀粉浆,制出来的颗粒却大相径庭。由于行业内经常出现这种情况,就形成一种惯例,在做第一料时,采用多次加浆法,人工判断软材的情况,决定是否加浆,直到达到要求为止,第二料参考第一料的情况,估测一个量,尽量采用一次加浆,后面就参考前两次量进行加浆,然而就是这样细心,在生产过程当中也会出现后面的几料中偶尔有一料制出来的颗粒不尽人意,最后结果时,生产过程中每料的加浆量都不一致,随着国家法规要求的提升,规定了量化范围,对制药技术人员而言,又是一场大考。

要控制好淀粉浆的用量,首先要了解淀粉糊化机理：淀粉粒是由众多的葡萄糖分子组成的“胶束”集合体,这些“胶束”集合体分子之间的吸引力很强,水分很进入胶束中,故淀粉不溶于冷水。当温度升高至一定程度时,由于温度增高,胶束分子运动的功能超过了“胶束”分子间的引力时,胶束破裂,破裂的胶束分子便向各方面散乱展开,水分子大量的进入胶束中,扩展开来的胶束分子相互连接成一个网状的含水胶体,这便是糊化(α-化)。

淀粉要完成整个糊化过程,必须要经过三个阶段：即可逆吸水阶段、不可逆吸水阶段和颗粒解体阶段。

1 可逆吸水阶段

淀粉处在室温条件下,即使浸泡在冷水中也不会发生任何性质的变化。存在于冷水中的淀粉经搅拌后则成为悬浊液,若停止搅拌淀粉颗粒又会慢慢重新下沉。在冷水浸泡的过程中,淀粉颗粒虽然由于吸收少量的水分使得体积略有膨胀,但却未影响到颗粒中的结晶部分,所以淀粉的基本性质并不改变。处在这一阶段的淀粉颗粒,进入颗粒内的水分子可以随着淀粉的重新干燥而将吸入的水分子排出,干燥后仍完全恢复到原来的状态,故这一阶段称为淀粉的可逆吸水阶段。

2 不可逆吸水阶段

淀粉与水处在受热加温的条件下,水分子开始逐渐进入淀粉颗粒内的结晶区域,这时便出现了不可逆吸水的现象。这是因为外界的温度升高,淀粉分子内的一些化学键变得很不稳定,从而有利于这些键的断裂。随着这些化学键的断裂,淀粉颗粒内结晶区域则由原来排列紧密的状态变为疏松状态,使得淀粉的吸水量迅速增加。淀粉颗粒的体积也由此急剧膨胀,其体积可膨胀到原始体积的50～100倍。处在这一阶段的淀粉如果把它重新进行干燥,其水分也不会完全排出而恢复到原来的结构,故称为不可逆吸水阶段。

3 颗粒解体阶段

淀粉颗粒经过第二阶段的不可逆吸水后,很快进入第三阶段—颗粒解体阶段。因为,这时淀粉所处的环境温度还在继续提高,所以淀粉颗粒仍在继续吸水膨胀。当其体积膨胀到一定限度后,颗粒便出现破裂现象,颗粒内的淀粉分子向各方向伸展扩散,溶出颗粒体外,扩展开来的淀粉分子之间会互相联结、缠绕,形成一个网状的含水胶体。这就是淀粉完成糊化后所表现出来的糊状体。

淀粉糊化一般有一个温度范围,双折射现象开始消失的温度称为开始糊化温度,双折射现象完全消失的温度称为完全糊化温度。各种淀粉的糊化温度不相同,其中直链淀粉含量越高的淀粉,糊化温度越高;即使是同一种淀粉,因为颗粒大小不同,其糊化温度也不相同。一般来说,小颗粒淀粉的糊化温度高于大颗粒淀粉的糊化温度。

影响糊化的因素又有哪些呢？

(1)水分含量：常压下,水分在30%以下,完全糊化是困难的,且水分少,糊化也不均匀。当水分含量达40%时,若采用封闭式加热方式,难以糊化,这是因为在此种加热方式下,外侧首先糊化,水分向外侧移动,使内部水分含量减少,使之不易糊化(糊化不均匀)。

若采用敞开式加热方式,则糊化可以完成,因为此种加热方式下,糊化、干燥同时进行,糊化不完全制成的皮膜妨碍了水的移动,内部容易糊化。

(2)温度：淀粉50℃时开始吸水膨胀,60℃时开始发生糊化。

(3)亲水性高分子(如蛋白质)：开始阶段,水分被亲水性高分子夺去,妨碍糊化进行,当达到一定温度时,亲水性高分子变性,水分子游离出来,促进淀粉糊化。

(4)脂质：面粉中本身所含的脂质能够进入淀粉的螺旋结构内部,形成复合体,有利于糊化。如果是外加的脂质,容易在淀粉粒表面形成油膜而妨碍糊化。

(5)磷脂：内部磷脂促进水麦淀粉糊化。

(6)PH值：1)PH＜4,容易糊化;2)PH=5～7,较稳定,对淀粉糊化影响不大;3)PH＞7,显著的促进糊化。如加入二甲亚矾等碱性物质,有利于糊化的进行。

(7)搅拌：促进糊化进行。因为搅拌可助长淀粉粒的崩裂,浓度越大,搅拌起的作用越大。

(8)淀粉酶：耐热的α-淀粉酶能使淀粉分子量降低,促进糊化。

了解了糊化机理与影响因素大家就不难理解,一旦淀粉供应商变了,工艺就有可能变,这样同样工艺调出来的浆粘度差异很大,制出来颗粒就有会有差异。例如玉米淀粉完全糊化温度是73℃,马铃薯淀粉的糊化温度是72℃,同样用量同样工艺出来的浆的粘度自然不一样。

淀粉浆的制法对淀粉浆粘度也有影响,浆的制法有煮浆法和冲浆法两种,一般说来只要能够搅拌,采用冲浆法,根据个人经验,一般先往淀粉中加1倍左右的纯化水,搅拌令淀粉充分分散。然后根据比例,加入热水,边加边搅。热水最好是90℃以上的,不然温度低,淀粉糊化不了,如果用沸水,刚开始加时速度要慢一些,不然会彻底糊化,用不了,中间速度要快些,否则也糊化不了,分散的淀粉浆倒入热水中不可取,小量样品加入大量热水中会使局部温度过高过度糊化;在车间生产,15%淀粉浆已经是很粘稠的,人工已经很难搅拌了！除非用机械搅拌,所以,一般超过15%的淀粉浆要用煮浆法的！煮浆法是将淀粉混悬于全部量的水中,在夹层容器中加热并不断搅拌,直至糊化。

淀粉浆温度多少合适使用,根据个人经验,温度高时,粘度固然好,但由于过高可能对原料有影响,并且存在个人操作安全隐患,所以一般不宜使用60℃以上的淀粉浆,冷却至35-40℃使用最好,温度过低,粘性不行,并且放置时间过长不利于组织生产。

淀粉浆一般浓度8-12%,常用浓度10%;20%过浓,冷却下来粘性太大,制粒过程不好控制。

淀粉浆的使用,对颗粒的影响很大,在现有的法规条件下,需要每一个制药人对工艺的稳定性付出一份努力,从研发到生产,从供应到销售,尽量减少变更,为国人制造放心药！