中国妇女孕前肥胖合并多囊卵巢综合征诊治路径

中国妇女孕前肥胖诊治路径专家委员会

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性最常见的代谢性疾病和内分泌紊乱，其特点是稀发排卵或无排卵、雄激素过多和卵巢多囊样改变，多数病人伴有超重或肥胖。这些问题影响女性一生健康，本文通过对妇女孕前肥胖合并PCOS临床表现、并发症、诊治路径进行详细阐述，为临床实践提供一定的指导。

问题1.什么是多囊卵巢综合征？

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，以慢性无排卵和高雄激素血症为特征，主要临床表现为月经周期紊乱、不孕、多毛和/或痤疮。目前不同地区统计PCOS的患病率(采用1990年NIH诊断标准来确定)为6%～12%。

PCOS病因不清，某种程度上受环境因素(比如，饮食和肥胖的发生)影响而发病。可能与调节促性腺激素分泌和作用、胰岛素分泌和作用、体重和能量调节以及雄激素生物合成和作用方面的基因变异有关。

问题2.怀疑多囊卵巢综合征病史询问什么？

包括：①现病史：患者年龄、就诊的主要原因、月经情况[如有月经异常应仔细询问异常的类型(稀发、闭经、不规则出血)，月经情况有无变化，月经异常的始发年龄等]，婚姻状况，有无不孕病史和目前是否有生育要求；②一般情况：体质量的改变(超重或肥胖患者应详细询问体质量改变情况)，饮食和生活习惯；③既往史：既往就诊的情况、相关检查的结果、治疗措施及治疗效果；④家族史：家族中糖尿病、肥胖、高血压、体毛过多的病史，以及女性亲属的月经异常情况、生育状况、妇科肿瘤病史。

问题3.怀疑多囊卵巢综合征体格检查需注意什么？

包括：①全身体格检查：身高、体质量、腰围、臀围、血压、乳房发育、有无挤压溢乳、体毛多少与分布、有无黑棘皮征、痤疮；②妇科检查：阴毛分布及阴蒂大小。

问题4.高雄激素的临床表现是什么？

高雄激素的主要临床表现为月经周期紊乱、不孕、多毛和/或痤疮。多毛(一般采用Ferriman-Gallwey评分)，特别是男性型黑粗毛，但需考虑种族差异，汉族人群常见于上唇、下腹部、大腿内侧等，乳晕、脐部周围可见粗毛也可诊断为多毛。在青年女性中，仅多毛症是生化高雄激素的替代。

问题5.什么是多囊卵巢(polycystic ovarian morphology，PCOM)

PCOM是超声检查对卵巢形态的一种描述。PCOM超声相的定义为：一侧或双侧卵巢内直径2～9 mm的卵泡数≥12个，和/或卵巢体积≥10 mL(卵巢体积按0.5×长径×横径×前后径计算)。但在过去的几年来，随着超声波技术的迅速进步，在一个卵巢里观察到的小卵泡数增加了至少2倍。而临床医生应该意识到卵巢超声检查的结果很大程度上取决于超声波的灵敏度。美国雄激素学会(AES)指南建议，超声机器使用新的卵泡自动编号软件，至少8 mHz频率的探头评价卵巢形态学是最佳的。鹿特丹指南建议PCOM在整个卵巢测量2～9mm中至少有12个卵泡或发现卵巢体积增大(>10mL)。新的AES指南，基于新的超声波技术数据的汇总，提高了小卵泡计数的门槛至25个。因此使用新的超声波技术，患者诊断PCOM需整个卵巢测量2～9mm中至少有25个卵泡，卵巢大小阈值不受新技术的影响，10mL仍然是正常卵巢和卵巢增大之间的阈值。如果临床医生不确定用哪种超声技术诊断，PCOM诊断不应基于卵泡计数，而应仅基于卵巢的大小。

问题6.超声检查前的注意事项有什么？

超声检查前应停用性激素类药物至少1个月。稀发排卵患者若有卵泡直径>10mm或有黄体出现，应在以后的月经周期进行复查，应尽量选择经阴道超声检查。

问题7.什么情况下可以出现PCOM？

PCOM并非PCOS患者所特有。正常育龄期妇女中20%～30%可有PCOM，也可见于口服避孕药后、闭经等情况时。

问题8. PCOS的性激素改变有哪些？

包括：①高雄激素血症：血清总睾酮水平正常或轻度升高，通常不超过正常范围上限的2倍，检测血清总睾酮水平最好方法是液相色谱-串联质谱法游离睾酮是确定高雄激素最敏感的检查，但当前市售的游离睾酮测定多不可靠，因此，不推荐常规检测。其他可伴有雄烯二酮水平升高，脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)、硫酸脱氢表雄酮水平正常或轻度升高，不建议对怀疑有PCOS的女性常规测定DHEAS，但推荐对有重度雄激素过高的女性测定DHEAS，因为有肾上腺皮质癌的女性中该值特别高；②抗苗勒管激素：PCOS患者的血清抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)水平可较正常明显增高；③其他生殖内分泌激素：部分PCOS患者伴有黄体生成素(luteinizing hormone，LH)升高，与卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)的比值(LH/FSH)≥2，但LH∶FSH比值不是PCOS的诊断标准，20%～35%的PCOS 患者可伴有血清催乳素(prolactin，PRL)水平轻度增高。

问题9. PCOS需评估的代谢指标有什么？

口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)或测定空腹血糖、服糖后2 小时血糖水平，空腹血脂指标测定，肝功能检查。

问题10. PCOS需评估哪些其他内分泌激素？

酌情选择甲状腺功能、胰岛素释放试验、皮质醇、肾上腺皮质激素释放激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、17-羟孕酮测定。

问题11.育龄期PCOS的诊断标准是什么？

根据2018年中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组推荐的诊断标准，采用以下诊断名称：

(1)疑似PCOS：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断的必需条件。另外再符合下列2项中的1项：①高雄激素临床表现或高雄激素血症；②超声下表现为PCOM。

(2)确诊PCOS：具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定PCOS的诊断。

问题12.高雄激素血症或高雄激素症状的鉴别诊断有哪些？

(1)库欣综合征：是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征。约80%的患者会出现月经周期紊乱，并常出现多毛体征。根据测定血皮质醇水平的昼夜节律、24 h尿游离皮质醇、小剂量地塞米松抑制试验可确诊库欣综合征。

(2)非经典型先天性肾上腺皮质增生(atypical congenital adrenocortical hyperplasia， NCCAH)：占高雄激素血症女性的1%～10%。临床主要表现为血清雄激素水平和(或)17-羟孕酮、孕酮水平的升高，部分患者可出现超声下的PCOM及月经紊乱。根据血基础17α羟孕酮水平[≥6.06nmol/L(即2ng/mL)]和ACTH刺激60分钟后17α羟孕酮反应[≥30.3nmol/L(即10ng/mL)]可诊断NCCAH。鉴于以上相关检查须具备特殊的检查条件，可转至上级医院内分泌科会诊以协助鉴别诊断。中剂量地塞米松抑制试验对诊断有一定的帮助。

(3)卵泡膜细胞增生症：临床表现类似PCOS，有月经稀发和高雄激素血症，多见于30～40岁，随年龄的增长，卵巢分泌雄激素的量逐渐增加，男性化表现明显。病理：卵巢间质增生显著，内有许多弥散性的黄素化卵泡膜细胞小岛。

(4)卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤：患者快速出现男性化体征，血清睾酮或DHEA 水平显著升高，血清睾酮水平高于5.21～6.94nmol/L(即150～200ng/dL)或高于检测实验室上限的2.0～2.5倍。可通过超声、MRI等影像学检查协助鉴别诊断。

(5)其他：药物性高雄激素血症须有服药史。

(6)特发性多毛：有阳性家族史，血睾酮水平及卵巢超声检查均正常。

问题13.排卵障碍的鉴别诊断有哪些？

(1)功能性下丘脑性闭经：通常血清FSH、LH水平低或正常、FSH水平高于LH水平，雌二醇相当于或低于早卵泡期水平，无高雄激素血症，在闭经前常有快速体质量减轻或精神心理障碍、压力大等诱因。

(2)甲状腺疾病：根据甲状腺功能测定和抗甲状腺抗体测定可诊断。建议疑似PCOS的患者常规检测血清促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平及抗甲状腺抗体。

(3)高PRL血症：血清PRL水平升高较明显，而LH、FSH水平偏低，有雌激素水平下降或缺乏的表现，垂体MRI检查可能显示垂体占位性病变。

(4)早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)：主要表现为40岁之前出现月经异常(闭经或月经稀发)、促性腺激素水平升高(FSH>25U/L)、雌激素缺乏。

问题14.PCOS相关疾病和评估有哪些？

(1)皮肤表现：查体时应记录PCOS相关的皮肤表现，包括：多毛症(使用Ferriman Gallwey评分来评估多毛的程度)、痤疮、脱发、黑棘皮症和皮肤结节。

(2)不孕症：PCOS患者排卵停止的可能性增加；若未出现排卵停止，则无法确定不孕症风险。有生育意向的PCOS患者(患者应通过月经史进行排卵情况筛查)。对于一部分月经周期正常的PCOS患者，也可能存在排卵停止。这类患者应加测黄体中期孕酮水平。对于PCOS患者，夫妻双方应同时筛查除排卵障碍以外的其它可致不孕原因。

(3)产科并发症：由于合并肥胖的PCOS患者出现产科并发症的风险增加(包括妊娠糖尿病、早产和子痫前期)，此类患者应在产前接受体质量指数(body mass index，BMI)、血压和口服葡萄糖耐量等筛查。

(4)子宫内膜癌：子宫内膜癌与PCOS存在诸多相同的风险因子，包括肥胖、高胰岛素血症、糖尿病和阴道异常出血等。

(5)肥胖：体脂的增加，特别是腹部脂肪，与高雄激素血症及代谢性风险增加有关。所有出现体脂增加的PCOS患者(包括青春期患者和成年患者)，接受针对BMI值和腰围的筛查。

(6)抑郁：对备孕期的PCOS患者进行病史询问，以确定是否存在抑郁和焦虑。如果存在，则及时转诊和/或治疗。

(7)睡眠呼吸障碍/阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)：针对超重/肥胖的PCOS患者，建议明确是否存在OSA相关症状。如果存在，建议使用多导睡眠描记术明确诊断。一旦诊断为OSA，患者应转介至相关专科接受治疗。

(8)非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)：对PCOS患者进行NAFLD和NASH患病风险进行评估。

(9)2型糖尿病(T2DM)：对于备孕期的PCOS患者，建议利用OGTT糖负荷量下的空腹及2小时血糖水平进行筛查。如果患者无法或不愿意进行OGTT，则可以糖化血红蛋白(hemoglobin a1c，HbA1c)测定作为替代。此后每3至5年进行复查。若患者合并腹型肥胖、体重大幅度增加、和/或出现糖尿病症状，则增加复查频率。

(10)心血管风险：对于处于备孕期的PCOS患者，若合并以下风险因子的，建议进行常规筛查：早发型心血管疾病家族史、吸烟、IGT/T2DM、高血压、血脂异常、OSA和肥胖(特别是腹型肥胖)。

表1 多囊卵巢综合征定义

注：文献[1]。

表2 怀疑多囊卵巢综合征需进行的评估及检查

注：文献[2]。

表3 多囊卵巢综合征相关并发症评价

注：文献[3-5]。

表4 多囊卵巢综合征的诊断标准、分型及鉴别诊断

2013 AES指南诊断标准符合以下3条中的2条,并排除其他疾病导致的类似临床表现,即可诊断 PCOS有雄激素过多症的临床和/或生化表现稀发排卵和/或无排卵超声示多囊卵巢:单侧卵巢体积增大超过10mL(排除囊肿及优势卵泡)和/或单侧卵巢内有超过12个的直径2～9mm卵泡。多囊卵巢综合征的分型A型高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症+排卵功能障碍+超声表现为PCOMB型高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症+排卵功能障碍C型高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症+超声表现为PCOMD型排卵功能障碍+超声表现为PCOM鉴别诊断高雄激素血症或高雄激素症状的鉴别诊断排卵障碍的鉴别诊断库欣综合征约80%的患者会出现月经周期紊乱,并常出现多毛体征。根据测定血皮质醇水平的昼夜节律、24小时尿游离皮质醇、小剂量地塞米松抑制试验可确诊库欣综合征。功能性下丘脑性闭经通常血清FSH、LH水平低或正常、FSH水平高于LH水平,雌二醇相当于或低于早卵泡期水平,无高雄激素血症,在闭经前常有快速体质量减轻或精神心理障碍、压力大等诱因。非经典型先天性肾上腺皮质增生(NCCAH)主要表现为血清雄激素水平和(或)17α羟孕酮、孕酮水平的升高,部分患者可出现超声下的PCOM及月经紊乱。根据血基础17α羟孕酮水平[≥6.06nmol/L(即2ng/mL)]和ACTH刺激60min后17α羟孕酮反应[≥30.3nmol/L(即10ng/mL)]可诊断NCCAH。甲状腺疾病根据甲状腺功能测定和抗甲状腺抗体测定可诊断。建议疑似PCOS的患者常规检测血清促甲状腺素(TSH)水平及抗甲状腺抗体。卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤患者快速出现男性化体征,血清睾酮或DHEA水平显著升高,如血清睾酮水平高于5.21～6.94nmol/L(即150～200ng/dL)或高于检测实验室上限的2.0～2.5倍。可通过超声、MRI等影像学检查协助鉴别诊断。高PRL血症血清PRL水平升高较明显,而LH、FSH水平偏低,有雌激素水平下降或缺乏的表现,垂体MRI检查可能显示垂体占位性病变。其他药物性高雄激素血症须有服药史。特发性多毛有阳性家族史,血睾酮水平及卵巢超声检查均正常。早发性卵巢功能不全(POI)主要表现为40岁之前出现月经异常(闭经或月经稀发)、促性腺激素水平升高(FSH>25IU/L)、雌激素缺乏。

注：文献[1-2,6]。

表5 多囊卵巢综合征的治疗目标和方案

注：文献[2]。

表6 多囊卵巢综合征的治疗

高雄激素的治疗药物选择适合人群缺点用法不良反应禁忌症短效复方口服避孕药育龄期PCOS 患者高雄激素血症及多毛、痤疮的首选治疗。停药后可能复发。治疗痤疮,一般用药3～6个月可见效;如为治疗性毛过多,服药至少需要6个月才显效。同上表中所述同上表中所述螺内酯适用于短效复方口服避孕药治疗效果不佳、有OC禁忌或不能耐受短效复方口服避孕药的高雄激素患者。大剂量需注意高钾血症。育龄期患者在服药期间建议采取避孕措施。每日剂量50～200mg,推荐剂量为100mg/d至少使用6个月才见效。·较常见的不良反应:高钾血症、胃肠道反应·较少见的不良反应:低钠血症、乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调、性机能下降、行走不协调、头痛。·罕见的不良反应:过敏反应、暂时性血浆肌酐、尿素氮升高、轻度高氯性酸中毒、发生乳腺癌·高钾血症患者禁用慎用:·无尿·肾功能不全。·肝功能不全,因本药引起电解质紊乱可诱发肝昏迷。·低钠血症。·酸中毒·乳房增大或月经失调者代谢调整治疗适合人群方法肥胖PCOS患者调整生活方式、减少体脂(详见生活方式干预治疗部分),肥胖无排卵PCOS患者体重下降至少5%～10%通常能恢复排卵周期。可选药物适应症用法不良反应禁忌症二甲双胍推荐用于伴胰岛素抵抗及OC禁忌或不能耐受短效复方口服避孕药的月经紊乱患者开始一次0.25g,一日2～3次,以后根据疗效逐渐加量,一般每日量1～1.5g最多每日不超过2g①常见的有:恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味;②有时有乏力、疲倦、头晕、皮疹;③乳酸性酸中毒虽然发生率很低,但应予注意;④可减少肠道吸收维生素B12,使血红蛋白减少,产生巨红细胞贫血,也可引起吸收不良;⑤美国内分泌学会PCOS指南建议应在发现妊娠后停用二甲双肽①2型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝及肾功能不全肌酐>123.8μmol/L(1.4mg/dL)或预估肾小球滤过率(eGFR)<45mL/min、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况;②造影检查前;③全身情况较差的患者(如营养不良、脱水)。吡格列酮可提高胰岛素敏感性并似乎改善高雄激素血症,推荐用于伴有糖代谢紊乱的患者 每天15～30mg①轻中度水肿;②贫血;③诱发心力衰竭;④低血糖反应,合并使用其它降糖药物时,有发生低血糖的风险;⑤肝功能异常,均为轻中度转氨酶升高,并且可逆;⑥血脂增高;⑦长期服用吡格列酮有膀胱癌风险增加的趋势。有心力衰竭(纽约心脏病学会心功能分级Ⅱ级以上)、活动性肝病或转氨酶升高超过正常值上限2.5倍及严重骨质疏松和有骨折史的患者。现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

孕前咨询、检查适合人群方案促进生育治疗之前应先对夫妇双方进行检查,确认和尽量纠正可能引起生育失败的危险因素,如肥胖、未控制的糖耐量异常、糖尿病、高血压等。具体措施包括减轻体质量、戒烟酒、控制血糖血压等,并指出减重是肥胖PCOS不孕患者促进生育的基础治疗。在代谢和健康问题改善后仍未排卵者,可予药物促排卵。参考孕前肥胖管理路径与糖耐量异常、高血压等管理路径促进生育治疗药物治疗适合人群药物地位用法不良反应禁忌症适用于有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的PCOS患者。用药前应排除其他导致不孕的因素和不宜妊娠的疾病。克罗米芬传统一线用药从自然月经或撤退性出血的第2～5天开始,50mg/d,共5d;如无排卵则每周期增加50mg,直至150mg/d。如卵泡期长或黄体期短提示剂量可能过低,可适当增加剂量;如卵巢刺激过大可减量至25mg/d。·较常见的不良反应:肿胀、胃痛、盆腔或下腹部痛(卵巢增大或囊肿形成或卵巢纤维瘤增大。·较少见的不良反应:视力模糊、复视、眼前感到闪光、眼睛对光敏感、视力减退、皮肤和巩膜黄染。·下列反应持续存在时应予以注意:潮热、乳房不适、便秘或腹泻、头昏或晕眩、头痛、月经量增多或不规则出血、食欲和体重增加、毛发脱落、精神抑郁、精神紧张、好动、失眠、疲倦、恶心呕吐、皮肤红疹、过敏性皮炎、风疹块、尿频等,也可有体重减轻。国外有极个别发生乳腺癌的报告。·原因不明的不规则阴道出血·子宫肌瘤·卵巢囊肿·肝功能损害·精神抑郁·血栓性静脉炎来曲唑一线用药;并可用于克罗米芬抵抗或失败患者的治疗。从自然月经或撤退性出血的第2～5天开始,2.5mg/d,共5d;如无排卵则每周期增加2.5mg,直至5.0～7.5 mg/d。·较常见的不良反应:恶心、头痛、骨痛、潮热和体重增加·较少见不良反应:便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、头晕、水肿、高血压、心律不齐、血栓形成、呼吸困难、阴道流血促性腺激素作为克罗米芬或来曲唑的配合用药,也可作为二线治疗。适用于克罗米芬抵抗和(或)失败的无排卵不孕患者。①联合来曲唑或克罗米芬使用,增加卵巢对促性腺激素的敏感性,降低促性腺激素用量;②低剂量逐渐递增或常规剂量逐渐递减的促性腺激素方案。·较常见的不良反:恶心、头疼、骨痛、潮热、体重增加。·少见的不良反应:便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、头晕、水肿、高血压、心律不齐、血栓形成、呼吸困难、阴道流血。·怀疑有垂体增生或肿瘤·诊断未明的阴道流血·子宫肌瘤·卵巢囊肿或卵巢肿大·血栓性静脉炎·对性激腺刺激激素有过敏史

促进生育治疗手术治疗术式 适合人群地位腹腔镜卵巢打孔术适用于克罗米芬抵抗、来曲唑治疗无效、顽固性LH分泌过多、因其他疾病需腹腔镜检查盆腔、随诊条件差不能进行促性腺激素治疗监测者。建议选择体质指数(BMI)≤34kg/m2、基础LH>10IU/L、游离睾酮水平高的患者。不常规推荐体外受精-胚胎移植(IVF)PCOS患者经上述治疗均无效时或者合并其他不孕因素(如高龄、输卵管因素或男性因素等)时需采用IVF治疗。三线治疗方案体外成熟培养主要适应证为:①对促排卵药物不敏感,如对克罗米芬抵抗、对低剂量促性腺激素长时间不反应,而导致卵泡发育或生长时间过长;②既往在常规低剂量的促性腺激素作用下,发生过中重度卵巢过度刺激综合征的患者。应用仍有争议

注：文献[2,7-8]。

表7 多囊卵巢综合征的预后及随访

注：文献[3,9-10]。